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Tesi etd-05222014-154442


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
TARBA, AGLI
URN
etd-05222014-154442
Title
Inibitori duali di Topoisomerasi I e Tirosil-DNA fosfodiesterasi I quali innovativi agenti antitumorali.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • Cancro
  • Topoisomerasi
  • Tirosil-DNA Fosfodiesterasi
  • inibitori duali
Data inizio appello
11/06/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il cancro rappresenta, dopo le malattie cardiocircolatorie, la seconda causa di morte nei paesi industrializzati. Poiché il processo neoplastico è dovuto ad un’alterazione nei meccanismi che regolano numerosi aspetti del fenotipo cellulare, è indispensabile comprendere questa patologia a livello molecolare e cellulare al fine di trovare gli strumenti più adeguati per arrestare il processo di proliferazione, invasione e metastatizzazione delle cellule tumorali.<br>Le DNA topoisomerasi (I e II) sono una classe di enzimi appartenenti alla classe delle isomerasi, presenti sia negli eucarioti che nei procarioti, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici. <br>In particolare, la topoisomerasi 1 (Top1) eucariotica è un enzima essenziale per molti processi cellulari, perché rilassa il doppio filamento del DNA cosi l’informazione genetica può essere usata facilmente durante la trascrizione, replicazione e riparo.<br>Gli inibitori della Top1, come la camptotecina (CPT) e i suoi derivati usati clinicamente per la cura del cancro, topotecan, irinotecan e belotecan, come anche altri inibitori non-CPT come le indenoisoquinoline, indotecan e indimitecan, inibiscono la rilegatura collocandosi in maniera selettiva e reversibile all’interfaccia Top1-DNA. Questo porta alla morte cellulare dovuto alla rottura definitiva del doppio filamento di DNA.<br>La tirosil-DNA-fosfodiesterasi (Tdp1) è un enzima che catalizza specificamente l’idrolisi del legame fosfodiesterico tra la Tyr723 catalitica della Top1 e DNA-3’-fosfato. Quindi, Tdp1 sembra essere coinvolto nella riparazione dei danni al DNA. L’importanza cellulare di Tdp1 deriva dal fatto che è ubiquitario negli eucarioti e gioca un ruolo fisiologico importante. Le evidenze sperimentali suggeriscono che Tdp1 ha un di rilievo nel mantenimento della stabilità genomica e questo fa di Tdp1 un bersaglio per lo sviluppo di farmaci antitumorali.<br>Quindi, trovare inibitori della Tdp1 diventa molto importante per la cura del cancro. Questi inibitori si possono associare agli inibitori della topoisomerasi 1 per potenziare il loro effetto.<br>Uno sviluppo in questo ambito è quindi trovare degli inibitori duali Topoismerasi 1-Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1 per ridurre le quantità dei farmaci somministrati e avere lo stesso effetto terapeutico.<br>Lo scopo di questa tesi è stato quello di descrivere i ruoli fondamentali giocati dagli enzimi Topoismerasi 1 e Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1, riportare gli inibitori selettivi di ciascun enzima nonché individuare gli inibitori duali Topoismerasi 1-Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1 recentemente descritti allo scopo di razionalizzare la progettazione di nuovi inibitori duali.<br>
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