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Tesi etd-05222014-154442


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
TARBA, AGLI
URN
etd-05222014-154442
Title
Inibitori duali di Topoisomerasi I e Tirosil-DNA fosfodiesterasi I quali innovativi agenti antitumorali.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Dott.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • Cancro
  • Topoisomerasi
  • Tirosil-DNA Fosfodiesterasi
  • inibitori duali
Data inizio appello
11/06/2014;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
Il cancro rappresenta, dopo le malattie cardiocircolatorie, la seconda causa di morte nei paesi industrializzati. Poiché il processo neoplastico è dovuto ad un’alterazione nei meccanismi che regolano numerosi aspetti del fenotipo cellulare, è indispensabile comprendere questa patologia a livello molecolare e cellulare al fine di trovare gli strumenti più adeguati per arrestare il processo di proliferazione, invasione e metastatizzazione delle cellule tumorali.
Le DNA topoisomerasi (I e II) sono una classe di enzimi appartenenti alla classe delle isomerasi, presenti sia negli eucarioti che nei procarioti, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici.
In particolare, la topoisomerasi 1 (Top1) eucariotica è un enzima essenziale per molti processi cellulari, perché rilassa il doppio filamento del DNA cosi l’informazione genetica può essere usata facilmente durante la trascrizione, replicazione e riparo.
Gli inibitori della Top1, come la camptotecina (CPT) e i suoi derivati usati clinicamente per la cura del cancro, topotecan, irinotecan e belotecan, come anche altri inibitori non-CPT come le indenoisoquinoline, indotecan e indimitecan, inibiscono la rilegatura collocandosi in maniera selettiva e reversibile all’interfaccia Top1-DNA. Questo porta alla morte cellulare dovuto alla rottura definitiva del doppio filamento di DNA.
La tirosil-DNA-fosfodiesterasi (Tdp1) è un enzima che catalizza specificamente l’idrolisi del legame fosfodiesterico tra la Tyr723 catalitica della Top1 e DNA-3’-fosfato. Quindi, Tdp1 sembra essere coinvolto nella riparazione dei danni al DNA. L’importanza cellulare di Tdp1 deriva dal fatto che è ubiquitario negli eucarioti e gioca un ruolo fisiologico importante. Le evidenze sperimentali suggeriscono che Tdp1 ha un di rilievo nel mantenimento della stabilità genomica e questo fa di Tdp1 un bersaglio per lo sviluppo di farmaci antitumorali.
Quindi, trovare inibitori della Tdp1 diventa molto importante per la cura del cancro. Questi inibitori si possono associare agli inibitori della topoisomerasi 1 per potenziare il loro effetto.
Uno sviluppo in questo ambito è quindi trovare degli inibitori duali Topoismerasi 1-Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1 per ridurre le quantità dei farmaci somministrati e avere lo stesso effetto terapeutico.
Lo scopo di questa tesi è stato quello di descrivere i ruoli fondamentali giocati dagli enzimi Topoismerasi 1 e Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1, riportare gli inibitori selettivi di ciascun enzima nonché individuare gli inibitori duali Topoismerasi 1-Tirosil-DNA-Fosfodiesterasi 1 recentemente descritti allo scopo di razionalizzare la progettazione di nuovi inibitori duali.
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