• PCOS
• Insulino Resistenza
• Obesità
• Fenotipi
• Iperandrogenismo

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la più comune endocrinopatia delle donne in età fertile. Numerosi studi epidemiologici suggeriscono che la sua prevalenza sia del 5 -10 % e questo dato fa di questa sindrome la principale causa di infertilità anovulatoria ed irsutismo.
Le donne affette da PCOS, oltre ad avere alterazioni in ambito riproduttivo come infertilità, irregolarità mestruali e maggiore rischio di aborto, hanno anche un maggiore rischio di problemi metabolici e patologie cardiovascolari rispetto alla popolazione generale. La sindrome è, infatti, spesso accompagnata da obesità, dislipidemia ed insulino-resistenza che può essere presente sia nelle donne con PCOS obese che in quelle non obese.
Ad oggi non è stato ancora compreso il meccanismo fisiopatogenetico della sindrome: la si considera un disordine eterogeneo ad eziologia multifattoriale. Le ipotesi proposte prevedono un’interazione tra tre condizioni che si intersecano e si alimentano l’un l’altra quando presenti: incremento dei valori plasmatici di LH, insulino-resistenza ed iperandrogenismo. Non essendo ancora chiaro il meccanismo fisiopatogenetico ed avendo un quadro sintomatologico eterogeneo, sono stati proposti diversi criteri diagnostici della PCOS. La diagnosi oggi viene posta frequentemente secondo i criteri della Consensus Conference ESHRE-ASRM di Rotterdam del 2003, che prendono in considerazione tre parametri: iperandrogenismo clinico e/o biochimico, oligo-anovulazione e aspetto micropolicistico ovarico all’ecografia. Per la diagnosi di PCOS è necessaria la presenza di almeno due di questi tre criteri.
Lo scopo di questo elaborato è stato quello di valutare i parametri ormonali e metabolici delle pazienti con PCOS, e successivamente nella seconda parte dello studio, valutare le possibili differenze di tali parametri nei quattro differenti Fenotipi che caratterizzano la Sindrome, dimostrando quindi l’eterogeneità dei quadri clinici con cui la PCOS può presentarsi.
In questo studio sono state incluse 523 pazienti affette da PCOS, tutte reclutate presso l’Unità Operativa di Endocrinologia I dall’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana la cui diagnosi è stata posta seguendo i criteri diagnostici di Rotterdam. Successivamente, le pazienti in studio sono state suddivise nei 4 fenotipi descritti secondo i criteri diagnostici AES 2006 per valutare eventuali differenze in termini di presentazione clinica, ormonale e metabolica dei diversi fenotipi.
Nella prima parte dello studio è emerso che la maggior parte, ovvero il 62,5 % delle pazienti in esame risultano essere francamente obese e sovrappeso. Il risultato dell’analisi è in accordo con la letteratura, la quale afferma che circa il 50% delle donne PCOS sono obese o sovrappeso, la cui distribuzione del grasso è prevalentemente viscerale o intra- addominale. L’insulino resistenza è una condizione riscontrata frequentemente nelle pazienti PCOS ed è stata definita in base ai criteri indicati dall’HOMA index, calcolato tramite la formula: glucosio basale (mmol/L) x insulina basale (mUI/L) /22,5) e sulla base di questi criteri le pazienti sono state suddivise in non insulino-resistenti (NIR, 67,6%) quando l’HOMA index era inferiore a 2,5 e insulino-resistenti (IR, 32.4%) quando l’HOMA Index era maggiore di 2,5. L’insulino resistenza era significativemente correlata al BMI, ed era presente nel 8.2% delle pazienti normopeso, nel 26,4% della pazienti sovrappeso e 58.5% delle pazienti obese (p<0.05). I valori di HOMA index erano quindi significativamente più elevati nelle pazienti IR sovrappeso ed obese rispetto alle pazienti normopeso.
L’irsutismo è una delle principali manifestazioni cliniche della PCOS ed è in relazione agli effetti degli androgeni sull'unità pilosebacea determinando la crescita di peli terminali sul viso o sul corpo che assumono diffusione e disposizione di tipo maschile e se ne valuta la gravità utilizzando lo score di Ferriman Gallwey. Abbiamo valutato la relazione tra insulino-resistenza, obesità ed irsutismo. Nelle pazienti incluse nello studio l’indice di Ferrimann Gallwey era significativente più alto nelle pazienti obese e Sovrappeso rispetto alle pazienti Normopeso. Abbiamo quindi valutato la relazione tra insulino resistenza ed irsutismo risultando come l’indice di Ferriman era significativamente più elevato nelle pazienti IR rispetto alle NIR .
Abbiamo successivamente valutato i livelli di ormoni Androgeni in relazione al BMI delle pazienti e alla presenza di insulino resistenza. Il testosterone e il FAI risultano essere più elevati nelle pazienti obese rispetto alle pazienti sovrappeso e normopeso. La SHBG invece correlando inversamente con il FAI, è caratterizzata da valori più bassi nelle pazienti obese, rispetto a pazienti sovrappeso e normopeso. Considerando la presenza di Insulino resistenza i valori di FAI erano significativamente più alti nel gruppo IR rispetto alle NIR. Inoltre, i livelli di SHBG erano significativamente più bassi nelle pazienti IR rispetto alle NIR. Anche il DHEAS è significativamente più basso nel gruppo di pazienti IR rispetto alle pazienti NIR : in studi recenti è stata dimostrata una correlazione inversa fra il DHEAS e l’insulino resistenza suggerendo che il DHEAS possa riflettere i livelli circolanti di iperinsulinemia . Tuttavia il meccanismo con cui il DHEAS influenza la risposta insulinica in pazienti PCOS è ancora sconosciuto.
Questi risultati sono in accordo con i dati della letteratura suggerendo la presenza di livelli di androgeni più alti associati alla insulino resistenza, la quale contribuisce all’iperandrogenismo nelle donne con PCOS in almeno due modi: stimolando l'aumento della produzione di androgeni ovarici e inibendo la produzione epatica di SHBG.
Abbiamo successivamente confrontato i valori di diversi parametri metabolici in questi gruppi di pazienti. Le pazienti normopeso hanno valori ematici di glucosio, trigliceridi, colesterolo totale ed LDL significativamente ridotti e livelli di colesterolo HDL significativamente maggiori rispetto alle pazienti sovrappeso/obeso. Confrontando poi le pazienti IR rispetto alle NIR si osservava che i valori di HDL erano significativamente più bassi nelle pazienti IR rispetto alle NIR. Nelle stesse pazienti IR invece, risultavano più elevati livelli di LDL e trigliceridi rispetto alle pazienti NIR. Queste evidenze sono in accordo con la letteratura, sottolineano il ruolo chiave dell’obesità e dell’insulino-resistenza nella genesi della dislipidemia, i dati hanno infatti evidenziato differenze significative nel profilo lipidico delle pazienti IR rispetto alle NIR.
Nell’ultima fase dello studio le 523 pazienti sono poi state divise nei 4 Fenotipi secondo i criteri AES 2006:
• Fenotipo 1 (59% delle pazienti in studio): pazienti con iperandrogenismo clinico e/o biochimico, oligo-anovulazione ed ovaie con aspetto micropolicistico all’ecografia;
• Fenotipo 2 (25% delle pazienti in studio): pazienti con iperandrogenismo clinico e/o biochimico ed oligo-anovulazione;
• Fenotipo 3 (9% delle pazienti in studio): pazienti con iperandrogenismo clinico e/o biochimico ed ovaie con aspetto micropolicistico all’ecografia;
• Fenotipo 4 (7% delle pazienti in studio): pazienti con oligo-anovulazione ed ovaie con aspetto micropolicistico all’ecografia.

I risultati evidenziano delle differenze importanti fra i Fenotipi: correlando la BMI con i vari fenotipi è stato osservato come nel Fenotipo 4 si abbia una progressiva riduzione della percentuale di pazienti obese che rappresentano solo il 10,8 %, rispetto al fenotipo 1 per esempio, dove invece rappresentano rispettivamente il 41,4%.
Nello stesso modo è stato osservata una differenza di HOMA Index tra il Fenotipo 1 e il Fenotipo 4, osservando come l’HOMA INDEX risulti più elevato nel fenotipo iperandrogenico rispetto a quello non iperandrogenico o quarto fenotipo: si può evincere che le pazienti PCOS con iperandrogenismo hanno una tendenza maggiore all’insulino-resistenza la quale potrebbe concorrere ad aumentare la condizione di iperandrogenismo dando origine ad un circolo vizioso.
Ovviamente l’Indice di Ferriman risulta significativamente più basso nel Fenotipo 4, dovuto alla definizione stessa di tale fenotipo, in quanto non androgenico. Andando infatti ad escludere il Fenotipo 4 dalla nostra valutazione abbiamo osservato che non vi è alcuna correlazione statisticamente significativa fra l’Indice di Ferriman e i primi tre Fenotipi della PCOS. Un risultato simile si osservava per i valori del Testosterone e dell’Androstenedione che erano significativamente più bassi nel fenotipo 4, ma non statisticamente differenti negli altri fenotipi. Il FAI era significativamente più basso nel fenotipo 4 rispetto agli altri fenotipi, ma era anche significativamente più basso nel fenotipo 3 rispetto al Fenotipo 1 e 2. Queste differenze erano dovute a valori di SHBG che risultava significativamente più alta nei Fenotipi 3 e 4 rispetto ai Fenotipi 1 e 2. È interessante notare che nelle pazienti IR si osservavano differenze significative di FAI e SHBG tra i vari fenotipi, ma tali differenze erano evidenti anche nel gruppo di pazienti NIR. Questi dati suggeriscono che nelle pazienti con PCOS con Fenotipo “completo” (Fenotipo 1 e 2) i livelli di FAI più alti non sono solo in relazione alla insulino resistenza, ma permangono anche nelle pazienti NIR indicando che l’insulino resistenza non è l’unico fattore coinvolto.
Tra i diversi fenotipi si osservano differenze importanti anche dal punto di vista del profilo lipidico: l’HDL è risultato essere significativamente più basso nei fenotipi iperandrogenici rispetto al fenotipo 4. I trigliceridi invece risultano essere significativamente più alti nei fenotipi iperandrogenici rispetto al fenotipo non androgenico. Non sono state invece riscontrate particolari differenze fra i fenotipi per quanto riguarda LDL. Non è stata riscontrata però alcuna correlazione statisticamente significativa dei livelli di LDL, HDL e Trigliceridi né nelle pazienti NIR suddivise nei 4 fenotipi né nelle pazienti IR suddivise nei vari fenotipi. Questo ci porta a pensare come le differenze del profilo lipidico riscontrate nei diversi Fenotipi siano legate non tanto al ruolo dell’insulina, quanto piuttosto subentrano altri fattori come l’obesità, soprattutto centrale o intra-addominale.
Nel complesso in questo studio abbiamo osservato come nelle pazienti con PCOS vi sia una significativa associazione tra profilo androgenico e metabolico con obesità ed insulino resistenza, e che i fenotipi caratterizzati dalla presenza di iperandrogenismo non hanno solamente una presentazione clinica più rilevante degli altri ma hanno, tendenzialmente, anche un quadro metabolico più sfavorevole con BMI significativamente maggiore e HDL significativamente più basso. Per questo motivo il Fenotipi 4 si riconferma come quello caratterizzato da una presentazione clinica più lieve ed è associato ad un quadro metabolico migliore, altresì ad un ridotto rischio cardiovascolare.