• modello OIR
• retina
• retinopatie proliferative
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Le patologie oculari dovute a neovascolarizzazione rappresentano una delle principali cause di cecità in tutte le fasce d’età. Queste patologie hanno un’incidenza particolarmente elevata nei pazienti diabetici il cui numero sta rapidamente aumentando nel mondo occidentale. La retinopatia diabetica proliferativa è una delle principali complicanze del diabete e la principale causa di cecità legale nella fascia degli adulti in età lavorativa. Altre malattie oculari causate da neoproliferazione dei vasi sono la retinopatia del prematuro, principale causa di cecità nei bambini al di sotto dei sette anni di età, e la maculopatia degenerativa senile, principale causa di cecità nella popolazione anziana. Sebbene le problematiche vascolari siano variabili nelle differenti malattie oculari dovute a proliferazione vascolare, la proliferazione di nuovi vasi che manifestano una funzionalità alterata è comune a tutte.
La somatostatina (SRIF), inibitore del rilascio dell’ormone della crescita, ed i suoi recettori si trovano nella neuroretina di varie specie tra cui l’uomo, e molte evidenze suggeriscono che nella retina SRIF agisca sia come neuromodulatore che come fattore antiangiogenico. In particolare molti studi concordano sul fatto che la SRIF può contrastare la neovascolarizzazione associata alle retinopatie proliferative, sebbene il meccanismo d’azione debba ancora essere chiarito.
La maggior parte degli studi in vitro sul recettore 2 della somatostatina (sst2) ha evidenziato come esso possa mediare l’attività antiangiogenica della SRIF. Tuttavia, gli effetti di sst2 sulla neovascolarizzazione e sulla produzione di fattori ad essa associati sono al momento poco noti e sono oggetto di studio nei modelli in vivo. Negli ultimi anni, l’octreotide, un analogo della SRIF con una preferenziale attività agonistica a livello di sst2, è stato utilizzato in prove cliniche per il trattamento della retinopatia diabetica ma tali prove hanno dato risultati contrastanti. In un modello di topo con retinopatia indotta da ossigento ci sono evidenze che gli agonisti del recettore sst2, incluso l’octreotide, inibiscano la neovascolarizzazione. In questo modello è stato recentemente dimostrato nei nostri laboratori che la gravità delle risposte angiogeniche all’ipossia è correlata coi livelli di espressione di sst2 nella retina. Infatti, rispetto ai topi wild type (WT), la mancanza di sst2 quale quella che si realizza in topi knock out (KO) per sst2, è associata a pesanti effetti dell’ipossia sulla neovascolarizzazione retinica e sull’espressione di fattori proangiogenici ad essa associati. Al contrario, una cronica overespressione di sst2, quale quella che è stata dimostrata essere presente nelle retine di topi sst1 KO in cui è stato deleto il gene per il recettore sst1 della SRIF, attenua gli effetti dell’ipossia sull’espressione di fattori proangiogenici. L’uso di questi topi, in funzione dei livelli di espressione di sst2, rappresenta dunque uno strumento utile per valutare gli effetti degli agonisti di sst2 sulla neovascolarizzazione indotta da ipossia. In questo lavoro di tesi le retine dei topi WT, sst1 KO e sst2 KO sono state rese ipossiche e usate per valutare, attraverso l’uso di real time RT-PCR, western blot e tecniche ELISA, se l’attivazione di sst2 (con l’agonista octreotide) o il suo blocco (con l’antagonista selettivo cianammide) potessero influenzare le risposte vascolari al danno ipossico e l’espressione di fattori associati alla risposta neoangiogenica, in particolare l’espressione del VEGF e dei suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. I nostri studi hanno riportato che sst2 è in grado di modulare la neovascolarizzazione indotta da ipossia e il livello di espressione del VEGF e dei suoi recettori. Sono stati inoltre condotti studi preliminari per individuare i meccanismi molecolari che legano l’attivazione di sst2 alla regolazione dell’espressione del VEGF.