• tempo
• tossicità
• cancro del colon retto

Nei trial clinici, la valutazione della tollerabilità del trattamento è tradizionalmente incentrata sul tasso complessivo di eventi avversi (AE), con una particolare attenzione verso gli AE di alto grado e gravi. Recentemente è stata proposta una metodologia di valutazione innovativa della tossicità longitudinale denominata analisi “ToxT” (Toxicity over Time), che combinando tutti i gradi degli AE, compresi quelli bassi, con informazioni relative al tempo, permette di valutare in modo più completo gli AE dei trattamenti di lunga durata, includendo così le strategie di mantenimento altrimenti escluse dalla valutazione. I risultati numerici vengono espressi sotto forma di grafici intuitivi, fornendo ai medici una percezione immediata dell'evoluzione degli AE nel corso dei cicli di trattamento con una possibilità di confronto molto facilitato tra i gruppi di studio e anche delle esperienze individuali dei pazienti nel tempo.
L'analisi ToxT rappresenta, quindi, una metodologia innovativa che permette di valutare e gestire gli AE in modo più approfondito con una migliore comprensione dell'efficacia e della sicurezza complessiva del trattamento.
L’analisi ToxT è stata qui applicata ad una coorte di pazienti con tumore del colon retto metastatico (mCRC) arruolati negli studi randomizzati TRIBE, TRIBE-2 e VALENTINO, al fine di descrivere longitudinalmente gli AE per l'intera durata del trattamento e confrontare l'evoluzione degli AE nel corso dei cicli tra le strategie di induzione e di mantenimento, fornendo risultati sia numerici sia grafici complessivi e per singolo paziente.
Dei 1400 pazienti inclusi, il 42% ha ricevuto FOLFOXIRI/bevacizumab, il 18% FOLFIRI/bevacizumab, il 24% FOLFOX/bevacizumab e il 16% FOLFOX/panitumumab. L’obiettivo dello studio è stato quello di dimostrare il diverso andamento delle tossicità nei vari bracci di trattamento presi in esame.
I dati mostrano che il grado medio degli AE generali ed ematologici è stato più elevato nei primi cicli, per poi diminuire progressivamente dopo la fine dell'induzione (p<0,001) e rimanere sempre a livelli più alti con FOLFOXIRI/bevacizumab (p<0,001).
La neurotossicità è diventata più frequente nel corso dei cicli con episodi tardivi di alto grado (p<0,001), mentre l'incidenza, ma non il grado (p=0,91) della sindrome palmoplantare è aumentata gradualmente.
Gli AE correlati all'anti-VEGF sono stati più gravi nei primi cicli, per poi stabilizzarsi a livelli bassi (p=0,03), mentre gli AE correlati all'anti-EGFR hanno continuato a colpire i pazienti durante il mantenimento.
In conclusione, la maggior parte degli AE correlati alla chemioterapia (ad eccezione della sindrome palmoplantare e della neuropatia) mostra il livello più alto nei primi cicli, per poi diminuire nei cicli successivi. Il passaggio alla fase di mantenimento permette un sollievo dalla maggior parte degli AE, soprattutto con regimi a base di bevacizumab, mentre gli AE correlati all'anti-EGFR possono persistere.


In clinical trials the assessment of safety is traditionally focused on the overall rate of high-grade and serious adverse events (AEs). A new approach to AEs evaluation, taking into account chronic low-grade AEs, single patient’s perspective, and time-related information, such as ToxT analysis, should be considered especially for less-intense but potentially long-lasting treatments, such as maintenance strategies in metastatic colorectal cancer (mCRC).
This study applied ToxT (Toxicity over Time) evaluation to a large cohort of mCRC patients enrolled in randomized TRIBE, TRIBE-2, and VALENTINO studies, in order to longitudinally describe AEs throughout the whole treatment duration and to compare AEs evolution over cycles between induction and maintenance strategies, providing numerical and graphical results overall and per single patient. After 4-6 months of combination therapy, 5FU/LV + bevacizumab or panitumumab was recommended in all studies except for the 50% of patients in the VALENTINO trial who received panitumumab alone.
Out of 1400 patients included, 42% received FOLFOXIRI/bevacizumab, 18% FOLFIRI/bevacizumab, 24% FOLFOX/bevacizumab, 16% FOLFOX/panitumumab. Mean grade of general and haematological AEs was higher in the first cycles, then progressively decreasing after the end of induction (p<0.001), and always remaining at the highest levels with FOLFOXIRI/bevacizumab (p<0.001). Neurotoxicity became more frequent over the cycles with late high-grade episodes (p<0.001), while the incidence but not the grade of hand-and-foot syndrome gradually increased (p=0.91). Anti-VEGF-related AEs were more severe in the first cycles, then setting over at low levels (p=0.03), while anti-EGFR-related AEs still affected patients during maintenance.
In conclusion, most of chemotherapy-related AEs (except for HFS and neuropathy) reach the highest level in the first cycles, then decrease, probably due to their active clinical management. Transition to maintenance allows relief from most AEs, especially with bevacizumab-based regimens, while anti-EGFR-related AEs may persist.