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L’Atrofia Muscolare Spinale (Spinal Muscular Atrophy, SMA) è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva associata a mutazioni del gene SMN1 (la più comune è una delezione degli esoni 7 e 8) posto sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q) che codifica per l’omonima proteina, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La malattia è rara, con un’incidenza di 1 caso su 11.000 nati vivi. Dal punto di vista fenotipico, possiamo riconoscere diversi sottotipi clinici, attualmente riuniti in un’unica classificazione, in base all’età di esordio e alla gravità del coinvolgimento motorio, che comprende 5 forme di malattia (SMA 0, I, II, III e IV). La SMA si caratterizza per segni e sintomi legati alla degenerazione del II motoneurone spinale, includendo progressiva debolezza e atrofia della muscolatura scheletrica. Il gene SMN è presente in 2 copie altamente omologhe: una telomerica (SMN1), e una centromerica (SMN2); le due copie differiscono solo per un sito di splicing che fa sì che solo il 10% del gene SMN2 venga tradotto in una proteina funzionale. Tutti gli individui affetti da SMA hanno una o più copie del gene SMN2 ed è ormai noto che esista una correlazione inversa tra il numero di copie di SMN2 e la gravità dei sintomi. Fino a poco tempo fa non esistevano terapie specifiche per la SMA, bensì solo terapie di supporto/sintomatiche, principalmente rivolte al supporto nutrizionale, alla funzionalità respiratoria, alle complicanze ortopediche, psicologiche e sociali. Ancora oggi risulta fondamentale un approccio multidisciplinare di questo tipo, in quanto la SMA è una patologia con manifestazioni cliniche molto eterogenee, ognuna delle quali merita una gestione e un trattamento dedicati. Tuttavia, dallo studio dei meccanismi genetici e molecolari alla base della malattia, è stato possibile identificare possibili bersagli molecolari su cui poter intervenite farmacologicamente. A partire dal 2016, sono stati progressivamente approvati tre farmaci specifici per la SMA rimborsabili in Italia dal Sistema Sanitario Nazionale, l’ultimo a febbraio 2022. I trattamenti ad oggi disponibili comprendono terapie farmacologiche, volte ad aumentare l’espressione di SMN1, attraverso l’utilizzo di vettori virali per ripristinare l’espressione del gene SMN1 (terapia genica con Onasemnogene abeparvovec), o aumentare la stabilità del trascritto derivante da SMN2 attraverso l’utilizzo di un oligonucleotide antisenso (ASO, Nusinersen) e di una piccola molecola di sintesi (splicing modifyers, Risdiplam), volte a favorire l’incorporazione dell’esone 7 dell’mRNA di SMN2. Onasemnogene abeparvovec è una terapia genica che, utilizzando un vettore adenovirale di sierotipo 9 (AAV9), va a rimpiazzare il gene SMN1 mancante dall’esterno, permettendo di ottenere dei risultati soddisfacenti in termini di recupero di funzione motoria, forza, fisiologia muscolare e aspettativa di vita nelle forme infantili di SMA. Nusinersen è un ASO a somministrazione intratecale, approvato nel dicembre 2016 dall’FDA per il trattamento di tutte le forme di SMA. Risdiplam, a somministrazione orale, inizialmente somministrato a scopo compassionevole e ufficialmente approvato da febbraio 2022, come Nusinersen, ha lo scopo di aumentare i livelli della proteina SMN2 agendo sul processo di splicing del gene. I trial che hanno portato all’approvazione di questi farmaci da parte di FDA ed EMA hanno coinvolto prevalentemente pazienti pediatrici e si sono dimostrati in grado di modificare in maniera positiva la storia naturale di malattia in termini di miglioramento delle performance motorie misurate tramite scale cliniche dedicate. In Italia, AIFA ha approvato la terapia anche per le forme adulte di SMA e, considerata la complessità nella somministrazione e rilevazione degli effetti terapeutici, nonché l’elevato costo di questi farmaci, la Regione Toscana ha individuato, fin dall’inizio della disponibilità delle suddette terapie, due centri clinici per la prescrizione e somministrazione della terapia, l’Ospedale Pediatrico Meyer per la popolazione pediatrica e la U.O. Neurologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana (AOUP) per i pazienti di età adulta.
La presente tesi ha raccolto la casistica di 20 pazienti affetti da SMA (10 maschi e 10 femmine, 8 SMA II e 12 SMA III) seguiti presso la U.O. Neurologia AOUP, attraverso lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo, di dati di storia naturale di malattia attraverso analisi retrospettiva e valutazione prospettica della risposta al trattamento con Nusinersen o Risdiplam. Lo studio ha previsto la selezione di misure di esito (“outcome measures”) cliniche, correlate a parametri laboratoristici e di immagine muscolare (risonanza magnetica). La valutazione clinica si è basata sull’utilizzo di scale già validate nella SMA, quali Revised Upper Limb Module (RULM), Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) e 6 Minutes Walking Test (6MWT), oltre che di scale utilizzate in altre patologie e riadattate alla SMA, come l’ORal and Swallowing Abilities Test (ORSAT) che ha consentito di valutare la compromissione delle funzioni bulbari nei pazienti affetti dalle forme più gravi, e di una scala validata per la prima volta nella nostra casistica, la Endurance and Fatiguability Scale, che si è dimostrata sensibile nella valutazione dell’affaticamento e della resistenza all’esercizio. Infine, come biomarcatori, sono stati studiati alcuni parametri ematici di laboratorio correlati alla funzione muscolare, quali la creatinfosfochinasi sierica (CPK) e la creatinina (Cr) (come catabolita di scarto del sistema delle creatinchinasi) e a livello liquorale marcatori di neurodegenerazione, quali proteina tau-totale, proteina tau-fosforilata e peptide amiloide β42. Nel complesso, lo studio ha evidenziato che i pazienti in terapia con Nusinersen e Risdiplam sono nel complesso stabili nel corso del follow-up a 14 e 18 mesi, inoltre, le terapie risultano ben tollerate. Considerata la progressività di decorso nella storia naturale della malattia, questi risultati ci confermano l’efficacia e la sicurezza delle nuove terapie “disease-modifying” e giustificano l’inclusione delle forme adulte di SMA nelle indicazioni alla terapia coi nuovi farmaci, a tutt’oggi peraltro non ancora universalmente riconosciuta. I dati prospettici derivanti dall’utilizzo di queste nuove terapie nella pratica clinica raccolti nella presente tesi si inseriscono anche nell’ambito delle attività del gruppo di studio italiano sulla SMA della Associazione Italiana di Miologia (AIM) che ha scopo di raccogliere, in maniera standardizzata e sistematica, dati di efficacia e sicurezza sull’utilizzo delle nuove terapie nella SMA, contribuendo a identificare i profili di appropriatezza prescrittiva e definire misure di esito sensibili a valutare come le nuove terapie si mostreranno in grado di modificare la storia naturale di malattia.