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Tesi etd-05182013-170709


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CECCHINELLI, AGNESE
URN
etd-05182013-170709
Title
Il "Gas-Trasmettitore" H2S nella fisiopatologia della malattia neoplastica: una nuova opportunita terapeutica?
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • Acido solfidrico
  • H2S
  • CSE
  • GYY4137
  • fisiopatologia neoplasie
Data inizio appello
12/06/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
12/06/2053
Riassunto analitico
E’ ormai noto che il solfuro di idrogeno H2S è un importante gas trasmettitore endogeno, il quale a concentrazioni appropriate esplica un ruolo fondamentale nella regolazione delle funzioni fisiologiche, infatti, H2S è coinvolto nella regolazione del tono vascolare, nei processi infiammatori, nell’inibizione della contrazione della muscolatura liscia gastrointestinale ed esercita un ruolo importante nella cardioprotezione.<br>A livello cardiovascolare mostra i tipici benefici del monossido di azoto (NO), senza portare alla formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) ma anzi agisce come anti-ossidante.<br>Nei tessuti dei mammiferi il substrato principale per la produzione di H2S è rappresentato dall’amminoacido L-Cisteina e questo processo è assicurato da due enzimi: la cistationina β sintetasi (CBS) e la cistationina γ liasi (CSE). <br>La prima spiegazione meccanicistica dell’attivita biologica di H₂S, la sua azione anti-ossidante, è l’interazione con quattro specie reattive quali: anione radicale superossido, perossido di idrogeno, perossinitrito e ipoclorito. H₂S neutralizza questi composti proteggendo lipidi e proteine dal danno indotto da molecole aggressive.<br>Un altro ruolo citoprotettivo non specifico dato da H₂S è quello di sopprimere la formazione dei ROS, di ridurre l’espressione dei sopra regolati spaccati delle caspasi tre e la perdita del potenziale di membrana mitocondriale e di aumentare la produzione di GSH e ridistribuire il GSH a livello mitocondiale; oltre a questo meccanismo non specifico H2S può esercitare i suoi effetti attraverso specifici target molecolari, in particolare l’azione di questo gas nei principali distretti dell’organismo è mediata dall’attivazione dei canali del potassio sensibili all’ATP (KATP).<br>Vista l’importanza che H2S esercita a livello dell’organismo e le gravi conseguenze derivanti dalla sua carenza, si è reso neccessario lo studio di nuovi agenti terapeutici in grado di rilascire H2S. Allo stato attuale, si hanno due diverse tipologie di farmaci che “rilasciano H₂S”: la prima è definita come molecole “H₂S donatrici” in cui l’unico meccanismo d’azione è quello di rilasciare il gas; mentre la seconda è definita “farmaci ibridi rilascianti H₂S” il cui meccanismo d’azione principale è indipendente dalle proprietà farmacologiche di H₂S.<br>Studi più recenti hanno mostrato che H2S è in grado di influire sui processi di morte cellulare, e in particolare può esercitare attività sia anti- che pro-apoptotica, a seconda del tipo di cellula, della concentrazione del mediatore e della cinetica della sua formazione e delle condizioni sperimentali. In tale prospettiva, donatori a lento rilascio di H2S, quali il GYY4137 o la S-propalgil-cisteina (SPCR), hanno mostrato interessanti azioni antitumorali, mediate dalla potenziale interazione con cinque target molecolari, implicati nella carcinogenesi: Wnt/β-catenin, NF-kB, specie reattive dell ossigeno (ROS), tioredoxina / tioredoxina reduttasi 1 (Trx/TrxR).<br>Tali evidenze sperimentali lasciano intravedere la prospettiva di un impiego di farmaci attivi sul &#34;sistema H2S&#34; nel campo della farmacologia oncologica.<br>
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