• MMPs
• inibitori delle MMPs
• Derivati Ftalimmidici

RIASSUNTO

Le metalloproteasi di matrice (MMPs) sono una grande famiglia di endopeptidasi calcio-dipendenti contenenti zinco, prodotte prevalentemente dalle cellule del tessuto connettivo e responsabili del rimodellamento tessutale e della degradazione della maggior parte dei componenti della matrice extracellulare (quali collagene, elastina, gelatina, glicoproteine di matrice e proteoglicani) catalizzando l’idrolisi di legami peptidici a livello di precise sequenze amminoacidiche.
Nelle normali condizioni fisiologiche, la loro espressione è strettamente controllata e regolata da ormoni, fattori di crescita e citochine e la loro attività da inibitori endogeni della metalloproteasi (MMPIs) e inibitori tessutali delle metalloproteasi (TIMPs).
Un’inefficienza in uno dei meccanismi di controllo omeostatico che porta ad una sovra espressione delle MMPs può essere strettamente legata all’insorgenza di patologie di grave entità, caratterizzate da una forte degradazione dei tessuti strutturali e connettivi, quali invasione tumorale accompagnata da formazione di metastasi, morbo di Alzheimer, ulcera gastrica, cirrosi e fibrosi epatica, artrite reumatoide ed osteoartrite, periodontite, sclerosi multipla, aterosclerosi ecc.
Tra le metalloproteasi di matrice, due sono particolarmente coinvolte nella progressione tumorale: la gelatinasi A (MMP-2) e la gelatinasi B (MMP-9). Esse sono state proposte come potenziali target terapeutici per gli alti livelli di espressione in vari casi di tumori umani (tumore colon-rettale, carcinoma gastrico, carcinoma pancreatico, tumore al seno, melanoma, condrosarcoma) e per l’abilità a degradare il collagene di tipo IV, principale componente delle membrane basali.
La maggior parte degli inibitori delle MMPs presenti in letteratura possiede un gruppo funzionale capace di chelare l’atomo di zinco catalitico presente nel sito attivo dell’enzima (Zinc-Binding-Group o ZBG). In questo modo l’attività proteolitica di questi enzimi viene inibita. Gli inibitori che presentano una funzione chelante di tipo idrossamico sono risultati i più efficaci, tuttavia essi mostrano problemi di biodisponibilità, nonché di tossicità. Da qui la necessità di ricercare nuove molecole capaci di ovviare a questi inconvenienti e di mostrare un’efficacia e una selettività sempre maggiori.
Alla luce di quanto detto, l’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato la progettazione e la sintesi di derivati Ftalimmidici quali possibili inibitori delle gelatinasi.