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Tesi etd-05162017-101143


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
LENZI, CHIARA
URN
etd-05162017-101143
Title
Sintesi stereoselettiva di donatori di H₂S glicoconiugati
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa Di Bussolo, Valeria
relatore Prof. Minutolo, Filippo
Parole chiave
  • Glicoconiugati
  • H₂S-donors
Data inizio appello
05/06/2017;
Consultabilità
Parziale
Data di rilascio
05/06/2020
Riassunto analitico
Nel corso dell’ultimo decennio, dopo le prime scoperte del gruppo Kimura (1996), numerosi studi hanno ampiamente dimostrato che il solfuro di idrogeno H₂S, a lungo considerato unicamente come gas tossico, è invece un importante modulatore endogeno. Nei tessuti dei mammiferi, l’H₂S viene sintetizzato principalmente a partire dall’amminoacido L-cisteina, ad opera dei due enzimi cistationina β sintetasi (CBS) e cistationina γ liasi (CSE). Le ricerche condotte fino ad oggi hanno dimostrato che questo gastrasmettitore è responsabile di numerosi effetti biologici, tra i quali spiccano citoprotezione dallo stress ossidativo, protezione contro l'ischemia del miocardio, regolazione di canali ionici, azione rilassante a livello dei vasi sanguigni, azione antinfiammatoria ed antitumorale. Sulla base delle conoscenze scientifiche odierne sembra che esso esplichi le proprie azioni principalmente tramite l’attivazione di canali ionici, in particolare i canali del potassio ATP-dipendenti, i canali del potassio calcio-attivati e i canali del potassio voltaggio-dipendenti. Al fine di sfruttare il potenziale biologico e clinico dell'H₂S, negli ultimi decenni, è cresciuto esponenzialmente l'interesse verso i cosiddetti “donatori di H₂S”, agenti in grado di rilasciare il gas mediante differenti meccanismi. I composti dotati di queste proprietà attualmente noti possono essere raggruppati in tre principali categorie: 1) Molecole inorganiche: sali di zolfo, in particolare solfuro di sodio (Na₂S) e solfidrato di sodio (NaHS); 2) Composti presenti in natura: allicina e ajoene, presenti nell'aglio, sulforafano, composto caratteristico di broccoli e cavoli, erucina, presente nella rucola, allil isotiocianato, contenuto nei semi della senape nera, nel rafano e nel wasabi, ovotiolo, estratto dalle uova del riccio di mare, leinamicina, sintetizzata da Streptomyces, ergotioneina e lentionina, estratti da funghi; 3) Molecole di sintesi: reagente di Lawesson, GYY4137, fosforo-derivati, 1,2-ditiol-3-tioni, composti tiol-attivati, composti foto-sensibili, tioaminoacidi.
Ciascuno dei composti sopraelencati presenta propri vantaggi e svantaggi. Uno dei problemi più rilevanti è il fatto che la liberazione di H₂S da parte di molti “H₂S-donors” (ad esempio sali di zolfo, GYY4137) non sia controllabile e non possa perciò mimare la generazione biologica/endogena del gas; il rapido ed incontrollato rilascio può causare seri inconvenienti e talvolta essere addirittura letale. Inoltre, non sono ancora del tutto chiari i sottoprodotti associati al rilascio di H₂S da parte di molti donatori, né le loro possibili attività biologiche collaterali. Per quanto riguarda la classe degli “H₂S-donors” tiol-attivati, la principale problematica risiede nel fatto che essi necessitano di tioli biologici, quali cisteina e glutatione, come innesco che promuova la generazione di H₂S; è possibile che in alcuni casi i livelli di tioli liberi non siano sufficienti per la formazione del disolfuro. Alla luce di ciò, appare evidente l'importanza di ricercare nuovi target, con caratteristiche strutturali che consentano di affinarne e migliorarne le proprietà biologiche.
Lo scopo della mia tesi è stato proprio quello di sintetizzare composti che soddisfino al meglio i requisiti di un H₂S-donor ideale. In particoalre, è stato deciso di sintetizzare una serie di glicoconiugati aventi come glicosil donatori unità saccaridiche di vario tipo, e come glicosil accettore una porzione in grado di rilasciare H₂S a seguito di opportuno trattamento. La scelta di utilizzare come linker un carboidrato, deriva dall'intento di sfruttare i trasportatori del glucosio (GLUTs), ai fini dell'attività biologica dell' H₂S. Nel nostro particolare caso, spostandosi dal liquido interstiziale all'interno della cellula, per trasporto passivo mediato dai GLUTs-4, il carboidrato trasporterà con sé l' H₂S-donor ad esso legato, rilasciandolo dopo il suo ingresso all'interno della cellula: è lì, infatti, che il gastrasmettitore deve essere liberato per esplicare le proprie attività biologiche.
Durante il progetto di tesi abbiamo sintetizzato ed utilizzato come glicosil accettori, tre diversi linker in grado di rilasciare H₂S, e come glicosil donatori delle unità carboidrato, da noi opportunamente attivate in posizione anomerica con gruppi tricloroacetimidati (TCA), e protetti sulle funzioni ossidriliche con gruppi benzoato o gruppi acetato. Successive reazioni di glicosilazione dei glicosil accettori da parte dei derivati TCA, hanno portato all'ottenimento dei relativi glicoconiugati.
I composti da noi sintetizzati sono adesso in corso di studio presso i laboratori di ricerca del professor Vincenzo Calderone, al fine di valutarne le attività come H₂S donors.


Bibliografia
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