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Tesi etd-05162017-101143


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
LENZI, CHIARA
URN
etd-05162017-101143
Title
Sintesi stereoselettiva di donatori di H₂S glicoconiugati
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Di Bussolo, Valeria
relatore Prof. Minutolo, Filippo
Parole chiave
  • Glicoconiugati
  • H₂S-donors
Data inizio appello
05/06/2017;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
05/06/2020
Riassunto analitico
Nel corso dell’ultimo decennio, dopo le prime scoperte del gruppo Kimura (1996), numerosi studi hanno ampiamente dimostrato che il solfuro di idrogeno H₂S, a lungo considerato unicamente come gas tossico, è invece un importante modulatore endogeno. Nei tessuti dei mammiferi, l’H₂S viene sintetizzato principalmente a partire dall’amminoacido L-cisteina, ad opera dei due enzimi cistationina β sintetasi (CBS) e cistationina γ liasi (CSE). Le ricerche condotte fino ad oggi hanno dimostrato che questo gastrasmettitore è responsabile di numerosi effetti biologici, tra i quali spiccano citoprotezione dallo stress ossidativo, protezione contro l&#39;ischemia del miocardio, regolazione di canali ionici, azione rilassante a livello dei vasi sanguigni, azione antinfiammatoria ed antitumorale. Sulla base delle conoscenze scientifiche odierne sembra che esso esplichi le proprie azioni principalmente tramite l’attivazione di canali ionici, in particolare i canali del potassio ATP-dipendenti, i canali del potassio calcio-attivati e i canali del potassio voltaggio-dipendenti. Al fine di sfruttare il potenziale biologico e clinico dell&#39;H₂S, negli ultimi decenni, è cresciuto esponenzialmente l&#39;interesse verso i cosiddetti “donatori di H₂S”, agenti in grado di rilasciare il gas mediante differenti meccanismi. I composti dotati di queste proprietà attualmente noti possono essere raggruppati in tre principali categorie: 1) Molecole inorganiche: sali di zolfo, in particolare solfuro di sodio (Na₂S) e solfidrato di sodio (NaHS); 2) Composti presenti in natura: allicina e ajoene, presenti nell&#39;aglio, sulforafano, composto caratteristico di broccoli e cavoli, erucina, presente nella rucola, allil isotiocianato, contenuto nei semi della senape nera, nel rafano e nel wasabi, ovotiolo, estratto dalle uova del riccio di mare, leinamicina, sintetizzata da Streptomyces, ergotioneina e lentionina, estratti da funghi; 3) Molecole di sintesi: reagente di Lawesson, GYY4137, fosforo-derivati, 1,2-ditiol-3-tioni, composti tiol-attivati, composti foto-sensibili, tioaminoacidi.<br>Ciascuno dei composti sopraelencati presenta propri vantaggi e svantaggi. Uno dei problemi più rilevanti è il fatto che la liberazione di H₂S da parte di molti “H₂S-donors” (ad esempio sali di zolfo, GYY4137) non sia controllabile e non possa perciò mimare la generazione biologica/endogena del gas; il rapido ed incontrollato rilascio può causare seri inconvenienti e talvolta essere addirittura letale. Inoltre, non sono ancora del tutto chiari i sottoprodotti associati al rilascio di H₂S da parte di molti donatori, né le loro possibili attività biologiche collaterali. Per quanto riguarda la classe degli “H₂S-donors” tiol-attivati, la principale problematica risiede nel fatto che essi necessitano di tioli biologici, quali cisteina e glutatione, come innesco che promuova la generazione di H₂S; è possibile che in alcuni casi i livelli di tioli liberi non siano sufficienti per la formazione del disolfuro. Alla luce di ciò, appare evidente l&#39;importanza di ricercare nuovi target, con caratteristiche strutturali che consentano di affinarne e migliorarne le proprietà biologiche.<br>Lo scopo della mia tesi è stato proprio quello di sintetizzare composti che soddisfino al meglio i requisiti di un H₂S-donor ideale. In particoalre, è stato deciso di sintetizzare una serie di glicoconiugati aventi come glicosil donatori unità saccaridiche di vario tipo, e come glicosil accettore una porzione in grado di rilasciare H₂S a seguito di opportuno trattamento. La scelta di utilizzare come linker un carboidrato, deriva dall&#39;intento di sfruttare i trasportatori del glucosio (GLUTs), ai fini dell&#39;attività biologica dell&#39; H₂S. Nel nostro particolare caso, spostandosi dal liquido interstiziale all&#39;interno della cellula, per trasporto passivo mediato dai GLUTs-4, il carboidrato trasporterà con sé l&#39; H₂S-donor ad esso legato, rilasciandolo dopo il suo ingresso all&#39;interno della cellula: è lì, infatti, che il gastrasmettitore deve essere liberato per esplicare le proprie attività biologiche.<br>Durante il progetto di tesi abbiamo sintetizzato ed utilizzato come glicosil accettori, tre diversi linker in grado di rilasciare H₂S, e come glicosil donatori delle unità carboidrato, da noi opportunamente attivate in posizione anomerica con gruppi tricloroacetimidati (TCA), e protetti sulle funzioni ossidriliche con gruppi benzoato o gruppi acetato. Successive reazioni di glicosilazione dei glicosil accettori da parte dei derivati TCA, hanno portato all&#39;ottenimento dei relativi glicoconiugati.<br>I composti da noi sintetizzati sono adesso in corso di studio presso i laboratori di ricerca del professor Vincenzo Calderone, al fine di valutarne le attività come H₂S donors.<br><br><br>Bibliografia <br>Y. Zhao, T. D. Biggs, M. Xian. Chem. Commun, 2014, 50, 11788-11805.<br>Z. Jian Song, M. Ying Ng, Z.W. Lee, W. Dai, T. Hagen, P.K. Moore, D. Huang, L.W. Deng, C.H. Tan. Med. Chem.Commun., 2014, 5, 557-570.<br>A. Martelli, L. Testai, V. Citi, A. Marino, I. Pugliesi, E. Barresi, G. Nesi, S. Rapposelli, S. Taliani, F. Da Settimo, M.C. Breschi, V. Calderone, ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 904-908.
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