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Il GHB è un neurotrasmettitore di tipo inibitorio che si lega ai recettori specifici del GHB, e ai sottotipi recettoriali GABAB (direttamente) e GABAA (indirettamente). Svolge ruoli fisiologici importanti, come la regolazione del sonno, per cui ha trovato impiego nella cura della narcolessia; regola altri neurotrasmettitori in seguito al legame con i suoi specifici recettori provocando un aumento di acetilcolina (Ach), un aumento di dopamina (DA), l’inibizione del GABA-chetoglutarato transaminasi e una riduzione dell’utilizzo di glucosio nel cervello, senza consumo di ossigeno. Il GHB può anche essere somministrato esogenamente. Attraverso tale via di somministrazione la molecola è principalmente capace di diminuire il rilascio del GABA dai neuroni GABAergici presinaptici attraverso un effetto mediato dalla diretta attivazione del recettore GHB. Questo meccanismo d’azione porta ad un aumento del release della dopamina da parte dei neuroni che originano nell’Area Tegmentale Ventrale (VTA), responsabile degli effetti alcol-mimetici del GHB.
Questa sostanza, soprattutto negli ultimi anni, ha trovato un largo impiego come “droga” d’abuso. E’ stata anche definita “droga da stupro”, in quanto porta a perdita della memoria, disinibizione sociale, aumento della libido e induce forti stati di amnesia a breve termine. L’uso illecito di GHB continua a crescere esponenzialmente e viene associato anche all’uso di altre droghe ricreative come alcol, cannabis, amfetamine e ketamina. Ha trovato una certa utilità anche in campo sportivo, in quanto è stato scoperto essere in grado di aumentare i livelli dell’ormone della crescita e consumato come sostanza dopante da parte dei bodybuilders. La tossicità e la pericolosità del GHB sono dovute ad un intervallo molto ristretto tra le dosi ricreative e quelle di overdose.
In condizioni fisiologiche il GHB viene biosintetizzato a partire da due precursori, l’1,4-butandiolo e il γ-butirrolattone; in parte viene biosintetizzato anche dalla porzione di neurotrasmettitore inibitorio GABA, che non entra nel ciclo di Krebs. Il metabolismo di questa sostanza è molto esteso in quanto solo una piccola percentuale (2-5%) viene ritrovato immutato nelle urine. Si pensa che i processi di biotrasformazione a cui va incontro il GHB siano di tre tipi: a) la beta-ossidazione, in quanto è considerato un acido grasso a catena corta; b) trasformazione in aldeide succinica e successiva entrata nel ciclo di Krebs; c) conversione in semialdeide succinica attraverso la D-2-idrossiglutarato transidrogenasi.
Il GHB ha riscontrato dei risultati interessanti nel trattamento della sindrome di astinenza da alcol, ma a causa della sua farmacocinetica non è un farmaco vantaggioso per questa terapia. Dopo somministrazione orale, il GHB viene ampiamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche massimali si rilevano dopo 30-60 minuti. Tuttavia è altrettanto rapida la sua eliminazione, caratterizzata da tempi di emivita molto brevi. La biodisponibilità è di circa 27%. Per superare questa problematica sono stati progettati dei profarmaci in grado di rilasciare il GHB in seguito all’attivazione metabolica.
Questa tesi è stata finalizzata alla caratterizzazione farmacocinetica di questi composti, cercando di individuare quello che meglio possa sostituire il GHB e ovviare al problema della rapida eliminazione dal torrente circolatorio.
Per questo studio sono stati effettuati prelievi di sangue arterioso a tempi prefissati da ratti Wistar albini in seguito alla somministrazione dei profarmaci. Successivamente il sangue prelevato è stato trattato al fine di ottenere il siero, in cui sono state determinate le concentrazioni di GHB rilasciate dai profarmaci. In questa tesi è stata messa a punto una metodica riguardante sia le tecniche estrattive che cromatografiche per il calcolo delle concentrazioni di GHB nei vari prelievi effettuati. A tal fine, è stato necessario l’utilizzo di uno standard interno, quale l’acido α-idrossi-isovalerico, sospeso nel deproteinizzante, l’acetonitrile e il trattamento con un agente derivatizzante (BSTFA w/1% TMCS) prima di iniettare il campione in GC/MS.
I risultati ottenuti in questo lavoro indicano che il composto 17 è l’unico che si comporta con un profilo farmacocinetico migliore del GHB, in quanto presenta un tempo di picco ritardato rispetto al GHB ed un prolungato “plateau” delle concentrazioni plasmatiche, che quindi assicurano una più soddisfacente e più duratura permanenza nel torrente circolatorio. Gli altri composti studiati non hanno mostrato grandi miglioramenti, rimanendo in linea con il profilo farmacocinetico del GHB o addirittura peggiorandolo.
Si può concludere dicendo che il composto 17 è risultato il più promettente della serie studiata e che dunque tale molecola rappresenta il “template” di riferimento da cui si può partire per ulteriori modifiche strutturali.