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Tesi etd-05092013-092109


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC6
Author
CARBONE, FRANCESCO GIUSEPPE
URN
etd-05092013-092109
Title
Ruolo del background genetico dei fattori pro e anti-angiogenetici come fattore predittivo di risposta al trattamento con Bevacizumab in pazienti con recidiva di Glioblastoma.
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Naccarato, Antonio Giuseppe
Parole chiave
  • glioblastoma
  • sopravvivenza
  • bevacizumab
  • polimorfismo a singolo nucleotide
  • pirosequenziamento
  • overall survival
  • single nucleotide polymorphism
  • pyrosequencing
Data inizio appello
28/05/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
28/05/2053
Riassunto analitico
Il glioblastoma è il più frequente tumore maligno primitivo del sistema nervoso centrale. Rappresenta da solo il 54 % di tutti i gliomi con un’incidenza di 3,19 nuovi casi su 100000 abitanti all’anno in America e 3,39/100000/anno in Europa ed è gravato da una elevata tendenza alla recidiva. La prognosi risulta invariabilmente sfavorevole, con una sopravvivenza media inferiore ai 15 mesi, nonostante i regimi terapeutici attualmente disponibili.<br>Una delle caratteristiche salienti dell’aggressività di questa neoplasia è la proliferazione microvascolare, o neovascolarizzazione, grazie alla quale il tumore si dota di una rete vascolare abbondante e aberrante, che contribuisce a conferire resistenza a chemio e ra-dioterapia. <br>In aggiunta, non esistono attuamente protocolli terapeutici validati per le recidive, ma solamente terapie sperimentali, nell’ambito di trial clinici.<br><br>Per questi motivi, negli ultimi anni, nella recidiva di glioblastoma ha riscosso grande in-teresse la terapia anti-angiogenetica con bevacizumab (un anticorpo monoclonale uma-nizzato diretto contro il VEGF, principale mediatore dell’angiogenesi), che risulta asso-ciato ad un più alto indice di risposta radiologica e ad una aumentata sopravvivenza li-bera da progressione.<br>In questo ambito, una strategia innovativa è rappresentata dallo studio dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), in quanto hanno la potenzialità di alterare il funzionamento biologico di una proteina, e giocare un ruolo attivo nello sviluppo e nella biologia di di-verse malattie, come nella risposta alle terapie. <br>Attualmente, non è stata ancora dimostrata alcuna evidenza di correlazione tra polimor-fismi di geni coinvolti nel processo angiogenetico (VEGF, VEGFR-2, ma anche altri fattori come trombospondina, interleuchine e metalloproteasi) e risposta al trattamento con bevacizumab, in pazienti con glioblastoma.<br><br>In questo contesto si inserisce l’obiettivo primario di questa tesi: valutare il ruolo di al-cune varianti genetiche dei mediatori pro- e anti-angiogenetici, in pazienti con diagnosi di recidiva di glioblastoma, in modo da poter individuare una correlazione tra caratteri-stiche genetiche individuali e esito di un trattamento chemioterapico.<br>Per lo studio sono stati selezionati 16 campioni tumorali provenienti da altrettanti casi di recidive di gliomi umani, fissati in formalina ed inclusi in paraffina, della U.O di Ana-tomia Patologica I, AOUP. Tutti i casi hanno avuto una diagnosi di glioblastoma (grado IV WHO). Come seconda linea terapeutica 12 dei 16 pazienti hanno ricevuto bevacizu-mab associato a fotemustine; 2 pazienti sono stati trattati soltanto con fotemustine e 2 con bevacizumab in monoterapia. I pazienti trattati con fotemustine sono stati usati co-me controlli.<br>Il limitato numero di casi selezionati è legato essenzialmente alle condizioni stringenti di reclutamento che imponevano la presenza di recidiva a distanza dalla diagnosi iniziale e l’utilizzo di bevacizumab come terapia di seconda linea.<br>I polimorfismi studiati sono stati:<br>- per VEGF: 1154 G&gt;A, 634 G&gt;C, 936 C&gt;T;<br>- per VEGFR-2: 1192 C&gt;T;<br>- per la trombospondina: 8831 A&gt;G. <br><br>Il presente studio ha consentito finora di:<br>- mettere a punto una tecnica originale di genotipizzazione dei pazienti tramite una metodica innovativa di sequenziamento genico (Pirosequenziamento), come elemento di partenza per un protocollo da applicare ad una casistica più ampia;<br>- osservare in via preliminare, per alcuni polimorfismi (VEGF 634G&gt;C, VEGF 936C&gt;T, VEGF 1154 G&gt;A, THBS-1 8831 A&gt;G) una certa correlazione tra ge-notipo e sopravvivenza, indipendentemente dalla terapia. Per il polimorfismo VEGFR2 1192C&gt;T, non è stato possibile osservare nessuna correlazione a causa della scarsa variabilità interindividuale;<br>- rilevare, in via preliminare, come nessuno dei genotipi dei polimorfismi di VEGF e VEGFR-2 analizzati sia significativamente correlato con la risposta clinica al trattamento con bevacizumab.<br><br>Il presente studio mette le basi per, in un prossimo futuro:<br>(a) aumentare la numerosità del campione al fine di ottenere risultati definitivi, sta-tisticamente significativi;<br>(b) estendere lo studio ad altri fattori coinvolti nell’angiogenesi come:<br>• HIF-1, in quanto potente attivatore della neovascolarizzazione data la sua attività di regolatore positivo di numerosi mediatori coinvolti in tale processo (VEGF, SDF-1, MMP-9, CXCR4 e ANG-2);<br>• SDF-1 e CXCR4, in quanto principali mediatori coinvolti nella vasculo-genesi, processo non influenzato dal bevacizumab;<br>• MMP-9, in quanto coinvolta nelle prime fasi della gemmazione di nuovi vasi sanguigni.<br>(c) includere nello studio dei polimorfismi anche molecole coinvolte nella risposta agli agenti alchilanti (come fotemustine-temozolomide) come MGMT, allo scopo di individuare, con ragionevole certezza, pazienti portatori di determinati profili genetici combinati che possano beneficiare di protocolli terapeutici per-sonalizzati.<br>
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