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Tesi etd-05082020-091005


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
FERRI, ELEONORA
URN
etd-05082020-091005
Title
Derivati a nucleo pirazolopirimidinico come nuovi candidati farmaci per il trattamento del tumore tiroideo
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
correlatore Dott. Petrarolo, Giovanni
Parole chiave
  • tumore della tiroide
  • inibitori chinasici
  • derivati pirazolopirimidinici
Data inizio appello
27/05/2020;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Data di rilascio
27/05/2090
Riassunto analitico
Il carcinoma tiroideo è uno dei tumori endocrini più comuni, il cui tasso di incidenza è aumentato nell’ultimo decennio diventando così uno dei tumori maggiormente in crescita nei paesi occidentali.
Esistono 4 principali sottotipi istologici di carcinoma tiroideo: papillare, follicolare,
midollare e anaplastico. La ghiandola tiroidea è composta da cellule follicolari che sintetizzano gli ormoni tiroidei e da cellule parafollicolari che secernono calcitonina. Il carcinoma papillare e follicolare della tiroide derivano dalle cellule follicolari tiroidee e sono di tipo differenziato. Invece, il carcinoma anaplastico della tiroide è un tumore scarsamente differenziato o indifferenziato derivante dalle cellule follicolari tiroidee. Infine, il carcinoma midollare proviene dalle cellule C parafollicolari.
Il trattamento standard del carcinoma tiroideo differenziato prevede un intervento chirurgico seguito da terapia ormonale sostitutiva e iodio radioattivo (RAI). Nonostante la buona prognosi, una minoranza di pazienti presenta metastasi al momento della diagnosi o successivamente alla terapia e, tra questi circa il 60% mostra resistenza primaria o acquisita alla RAI necessitando quindi di ulteriori opzioni di trattamento.
Il carcinoma tiroideo indifferenziato invece, non mantiene le caratteristiche delle cellule follicolari, compreso l’assorbimento di iodio. Le uniche opzioni di trattamento in questi casi sono la radioterapia e la chemioterapia, anche se la prognosi rimane infausta. Lo stesso vale per il carcinoma midollare metastatico. I recenti progressi nella conoscenza della patogenesi del carcinoma tiroideo dimostrano che le tirosina chinasi oncogeniche sostengono lo sviluppo e la progressione del tumore, identificando così queste proteine come nuovi obbiettivi terapeutici. Tra le proteina chinasi, le tirosina chinasi, in particolare, rappresentano una vasta famiglia di enzimi che regolano varie attività cellulari tra cui la proliferazione, sopravvivenza, apoptosi, metabolismo e differenziazione. Le tirosina chinasi vengono fosforilate per trasferimento di un gruppo fosfato da una molecola di ATP, provocando a loro volta la fosforilazione di altre chinasi, generando così una cascata di trasduzione del segnale. Sebbene siano diverse nella sequenza amminoacidica primaria, le tirosin-chinasi umane condividono un grande grado di somiglianza nelle loro strutture tridimensionali, specialmente nel loro dominio cataliticamente attivo in cui si trova la tasca di legame dell’ATP. Le mutazioni o i riarrangiamenti di recettori tirosina chinasici come il RET ne aumentano la funzionalità innescando trasformazioni cellulari e fornendo sia segnali mitogeni che di sopravvivenza. Sono state identificate mutazioni del recettore RET a livello della linea germinale nei casi ereditari e a livello somatico nei casi sporadici di carcinoma tiroideo midollare. Il riarrangiamento del RET è anche l'anomalia genetica più comune nel carcinoma papillare della tiroide indotto da radiazioni. Sono stati considerati diversi approcci per bloccare l'attività delle tirosina chinasi, tra cui l'uso di molecole a basso peso molecolare in grado di competere con l’ATP nel sito catalitico del recettore. L’occupazione di quest’ultimo quindi, inibisce l’attivazione della tirosina chinasi e le vie di segnalazione intracellulari.
Gli inibitori chinasici sono generalmente rappresentati da composti multi-target, in grado di combinare una potente attività antiangiogenica con proprietà inibitorie nei confronti di diverse e specifiche tirosine chinasi come EGFR, RET e Src. Di conseguenza, influenzando contemporaneamente diversi percorsi mitogeni sia nelle cellule tumorali che nella vascolarizzazione, gli inibitori chinasici sono in grado di controllare la crescita del tumore e la diffusione di metastasi. Composti già approvati hanno evidenziato una significativa efficacia funzionale. Questa, tuttavia, è generalmente associata a comparsa di tossicità, anche significativa. Inoltre, mutazioni puntiformi delle proteine bersaglio causano resistenza acquisita, quindi è fortemente richiesta la ricerca di nuovi inibitori delle tirosin-chinasi, più sicuri ed efficaci, per il trattamento del carcinoma tiroideo.
Partendo dalla struttura dell’adenina e tenendo conto dei punti farmacoforici del sito di legame dell’ATP nel dominio catalitico delle tirosin-chinasi, sono stati sviluppati nel tempo derivati a nucleo pirazolo[3,4-d] pirimidinico come efficaci inibitori chinasici multi-target per il trattamento del carcinoma tiroideo, rendendo così questo nucleo eterociclico una struttura privilegiata nello sviluppo di nuovi inibitori chinasici.
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