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Le malattie neurodegenerative sono un gruppo eterogeneo di disturbi cronici che colpiscono il sistema nervoso centrale caratterizzate da una progressiva perdita di neuroni in definite regioni cerebrali.
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un deterioramento delle facoltà cognitive e da un andamento lento e progressivo, che porta ad un’alterazione delle capacità mnemoniche del paziente. L’enzima Anidrasi Carbonica (CA) è un metallo-enzima che catalizza la reazione di conversione dell’anidride carbonica a bicarbonato con rilascio di un protone. Il sito attivo delle alfa-CAs è costituito dallo ione Zn(II) coordinato con tre residui di istidina e con una molecola d’acqua nello stato inattivo dell’enzima, che perdendo un protone si trasforma nella specie idrossilata e attiva. Lo ione idrossilico formatosi, essendo un potente nucleofilo, attacca la molecola di CO2 e la trasforma in ione bicarbonato che rimane coordinato allo zinco;
successivamente viene spiazzato da una nuova molecola d’acqua e liberato in soluzione ripristinando la forma inattiva dell’enzima. In condizioni fisiologiche questo trasferimento protonico avviene grazie al residuo di His64 che per mezzo del suo gruppo imidazolico protonabile si comporta da shuttle protonico. Recentemente è stato dimostrato che l’attivazione delle CAs può rappresentare un possibile approccio terapeutico per il trattamento del morbo di Alzheimer e di altre condizioni che richiedono un rimedio dell’apprendimento e della memoria, in quanto sembra favorire il potenziamento delle sinapsi. Gli attivatori delle CAs quindi sono molecole caratterizzate da un gruppo basico e capaci di comportarsi da shuttle protonici aggiuntivi nei confronti dell’His64, portando all’aumento della formazione del metallo idrossilato e quindi della specie cataliticamente attiva dell’enzima.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è lo sviluppo e la sintesi di composti caratterizzati da uno scaffold centrale indolico e aventi nella loro struttura il gruppo basico necessario all’attivazione delle CAs per ottenere potenziali agenti utili per il trattamento delle malattie neurodegenerative.