• 4-d]pirimidina
• cancer
• infiammazione
• pirazolo[3
• polifarmacologia
• polypharmacology
• tumore

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla sintesi di nuovi derivati a
nucleo pirazolo[3,4-d]pirimidinico, sviluppati come agenti multitarget ad efficacia antitumorale.
Con il termine generico di cancro ci riferiamo ad una patologia ad eziologia multifattoriale con effetto
soglia. Alla base della patologia viene posta una cellula che, dopo aver subito una modifica iniziale,
trasmette alla propria progenie l’alterazione che darà origine ad un’attività proliferativa incontrollata,
il cui prodotto finale è rappresentato dalla massa tumorale. Alla modifica iniziale concorrono
numerosi fattori, alcuni dei quali non-modificabili, rappresentati principalmente dal patrimonio
genetico acquisito e dall’età del soggetto, ed altri invece modificabili, inclusi i fattori ambientali e
l’alimentazione, sui quali è possibile intervenire per ridurre il rischio di trasformazioni.
L’origine multifattoriale e complessa del cancro ha indotto i ricercatori a sviluppare, per questa
patologia, un approccio terapeutico di tipo multitarget, che ha dimostrato nel tempo di offrire
maggiori garanzie di successo rispetto all’utilizzo di composti ad azione monofunzionale.
Pertanto, la ricerca di composti caratterizzati da elevata affinità e selettività per un singolo target
terapeutico, che ha contraddistinto a lungo l’attività dei chimici farmaceutici convinti così di
massimizzare l’efficacia funzionale di un prodotto minimizzandone al contempo gli effetti collaterali,
ha ormai lasciato il posto allo sviluppo di farmaci capaci di modulare, contemporaneamente, più
target coinvolti nell’origine e progressione della patologia.
Un composto che agisce contemporaneamente su più bersagli biologici presenta, in linea di principio,
il vantaggio di una maggiore efficacia di azione. Inoltre, rispetto ad una possibile terapia realizzata
con la somministrazione contemporanea di due o più farmaci, l’impiego di un singolo composto ma
ad efficacia multifunzionale può offrire un profilo farmacocinetico migliore ed una maggiore
opportunità di evitare interazioni tra composti diversi, che possono rivelarsi estremamente negative.
La sfida attuale della ricerca è quindi quella di identificare entità molecolari capaci di soddisfare,
contemporaneamente, i requisiti farmacoforici di bersagli molecolari diversi. [1,2]
In questo senso, il residuo eterociclico pirazolo[3,4-d]pirimidinico, sviluppato in origine come
bioisostero dell’anello purinico, rappresenta una struttura privilegiata. Numerose evidenze
sperimentali hanno infatti evidenziato come, una volta sostituito opportunamente, consenta
l’ottenimento di composti ad azione antivirale, antibatterica, antiinfiammatoria, ed anche
antitumorale. Quest’ultima attività, in particolare, risulta mediata dalla capacità di inibire l’attività
chinasica di specifiche proteine, sia recettoriali che citoplasmatiche, la cui de-regolazione determina
l’avvio e la progressione della degenerazione tumorale. [3]
Visto l’interesse della comunità scientifica per questo nucleo eterociclico, ed i derivati
pirazolopirimidinici già sviluppati al Dipartimento di Farmacia come efficaci inibitori chinasici, è
stato ritenuto interessante proseguire le ricerche in questo ambito andando a studiare come modifiche
strutturali opportunamente progettate per la posizione 1, 2 e 4 del nucleo eterociclico possano
modificare, rispetto a quanto già visto in passato, l’efficacia inibitoria dei composti nei confronti di
specifiche proteine coinvolte nel processo tumorale.
In particolare, sono stati progettati i derivati pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onici, riportati in Figura
1, la cui sintesi e valutazione funzionale sarà trattata in dettaglio.