• PD-1
• Tumore
• Immunoterapia

Il cancro è la principale causa di morte nel mondo dopo le malattie cardiovascolari. Le terapie antitumorali attualmente disponibili sono la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e l’immunoterapia. Quest’ultima rappresenta un approccio innovativo per la terapia antitumorale in quanto, non agisce in maniera diretta sul tumore, ma ha lo scopo di stimolare il sistema il sistema immunitario e di renderlo in grado di riconoscere e attaccare le cellule cancerose. Le cellule tumorali esprimono degli antigeni specifici e pertanto sono colpite dal sistema immunitario ma, tuttavia, questa risposta è spesso inefficiente, poiché i tumori possono sopprimere l'immunità. Uno dei meccanismi principali di tale soppressione comporta l’interazione delle cellule tumorali con i checkpoint immunologici, in particolare sui linfociti T. C’è stato recentemente un importante passo avanti nell'immunoterapia oncologica grazie allo studio di potenziali inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 che fossero capaci di diminuire l’immunosoppressione indotta dal cancro.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello di sviluppare nuovi potenziali inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 sulla base della struttura di un composto recentemente sviluppato da Bristol-Myers Squibb, BMS 202. Quest’ultimo è un derivato del (2-metil-3-bifenil)metanolo che si lega selettivamente a PD-L1 andando ad inibire l’interazione PD-1/PD-L1, con conseguente attivazione del sistema immunitario e morte delle cellule tumorali. Le nuove molecole sono state progettate secondo un classico approccio di medicinal chemistry di irrigidimento strutturale a livello della porzione bifenilica di BMS-202, mantenendo invariati due elementi farmacoforici quali l’anello metossi-piridinico e il gruppo acetammidico. In questo modo è stata modificata la porzione della molecola che si inserisce nella tasca prevalentemente lipofila di PD-L1, e ciò potrebbe consentire di valutare un potenziale effetto vantaggioso sull’interazione con la proteina target e quindi sull’efficacia antitumorale.