• robotic rehabilitation
• Parvalbuminergic interneurons
• gamma oscillation
• stroke
• tACS

Abstract
Stroke is a pathological condition that occurs when the blood supply is interrupted or reduced in a part of the brain, preventing brain tissue from getting oxygen and nutrients. This induces neuronal death within few minutes. Recently, robotic rehabilitation has been widely tested in clinical practice. However, outcomes resulting from its application without other treatments are conflicting. In clinical practice, non-invasive techniques for changing the cerebral oscillatory states exist. With specific stimulation settings, they can synchronize the brain activity on specific frequencies. Among these, gamma waves (40-100 Hz) have been associated with motor programming and execution in both humans and animal models and represent an important target for neurorehabilitation. However, even in this case, the results of their clinical use are few and unclear. Therefore, preclinical studies on animal models in post-stroke neuro rehabilitation are needed. The purpose of this thesis is to use mouse models to study the effects of a unilateral cortical stroke, occurring in the forelimb primary motor cortex, on the oscillatory activity in the spared perilesional regions and on motor function. Moreover, this work aims to evaluate the motor recovery through a combination of robotic rehabilitation and transcranial alternating current stimulation (tACS). We verified that the ischemic lesion alters the modulation of the gamma band oscillation during the motor act, and that a rehabilitation therapy aimed at stimulating this oscillatory activity during a motor task guided by robotic devices is able to induce an improvement in motor function. Moreover, we demonstrated that this treatment increases the connections onto surrounding neurons of Parvalbuminergic interneurons, which are the main actors in the genesis of high frequency oscillations. These results are important for the development of non-invasive and highly specific rehabilitation protocols to be applied on patients with cerebral ischemia.

Riassunto
L’Ictus (o stroke ) è una condizione patologica che insorge quando l’apporto sanguigno verso una parte del cervello si interrompe o si riduce, impedendo al tessuto cerebrale di ricevere ossigeno e nutrienti, senza i quali le cellule cerebrali iniziano a morire nel giro di pochi minuti. Negli ultimi anni la riabilitazione robotica ha preso molto campo in clinica ma i risultati sulla sua applicazione senza altri trattamenti sono contrastanti. In clinica esistono tecniche che permettono in modo non-invasivo di modificare gli stati oscillatori cerebrali, sincronizzando l’attività su frequenze specifiche. Tra queste, le onde gamma (40-100 Hz) sono state associate a programmazione ed esecuzione motoria sia nell’uomo che in modelli animali e rappresentano un target importante per la neuro riabilitazione. Tuttavia, anche in questo caso i risultati in clinica sono pochi e non chiari. Per questi motivi, studi preclinici su modelli animali sono fondamentali nella neuro riabilitazione post-stroke.Lo scopo di questa tesi è quello di utilizzare un modello murino per studiare gli effetti di un ictus corticale unilaterale nella corteccia motoria primaria dell’arto anteriore, sull’attività oscillatoria nella corteccia perilesionale risparmiata e sulla funzionalità motoria e quindi di valutarne il recupero mediante la combinazione di riabilitazione motoria guidata da robot e stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS). Abbiamo verificato che la lesione ischemica altera la modulazione dell’oscillazione in banda gamma durante l’atto motorio e che una terapia riabilitativa volta a stimolare questa attività oscillatoria durante la riabilitazione è in grado di indurre un miglioramento della funzionalità motoria. Abbiamo inoltre dimostrato che questo trattamento rafforza la connettività degli interneuroni Parvalbuminergici, principali artefici della genesi delle oscillazioni ad alta frequenza. Questi risultati rappresentano una base fondamentale per lo sviluppo di protocolli riabilitativi non-invasivi e altamente specifici da applicare su pazienti con ischemia cerebrale.