• desensitizzazione
• GPR17
• GRK2

La scopo di questa tesi è stato quello di studiare il ruolo della GRK, in
particolare della GRK2, nei processi di desensitizzazione del GPR17. Questo
GPCR è un recettore dualistico, che risponde a due classi di molecole: ai
ligandi uridinici (quali UDP, UDP-glucosio) e ai cisteinil leucotrieni (LTC4, LTD4,
LTE4), con una affinità nell’ordine del micromolare e nanomolare,
rispettivamente. In condizioni patologiche, quali ischemia cerebrale e lesioni
al midollo spinale, sono stati osservati profondi cambiamenti nel profilo di
espressione spazio-temporale di questo recettore a partire dal sito della
lesione: il GPR17 funziona infatti come “sensore” attivato dal danno,
inducendo, nelle prime fasi, la morte cellulare nel core della lesione, e
promuovendo, in tempi successivi, processi riparativi e di ripresa della
funzione tissutale. Studi recenti dimostrano che l'espressione del GPR17
aumenta durante il differenziamento degli OPC a pre-oligodendrociti, e si
riduce successivamente durante la transizione a cellule mature, producenti
mielina; a stadi avanzati di differenziamento sembra essere necessaria una
drastica diminuzione dell’espressione del recettore GPR17 affinchè le cellule
possano completare la maturazione. Sulla base di questi dati è stato
presupposto che, affinchè si completi la maturazione dei pre-oligodendrociti,
questo GPCR debba andare incontro a fenomeni di desensitizzazione (ovvero
perdita della funzionalità in seguito a stimolazione prolungata del recettore),
internalizzazione e down-regulation.

La desensitizzazione di un GPCR implica, in genere, la fosforilazione del
recettore su residui amminoacidici conservati, come serina e treonina, ad
opera di chinasi specifiche, (dette GRK) e la conseguente internalizzazione
del complesso recettore-ligando. Questo processo va ad aumentare l’affinità
del recettore per una proteina citoplasmatica, denominata ß-arrestina, che,
una volta legatasi al recettore fosforilato, ne permette l’internalizzazione.

Tra le diverse GRK, il ruolo centrale della GRK2 in molti pathway cellulari,
suggerisce che l’alterata espressione di questa proteina e/o la sua attività
possano avere importanti effetti sulle vie di segnale intracellulari.