• aldeide deidrogenasi
• farmacoresistenza
• glioblastoma
• inibitore
• tumore al seno triplo negativo

Ad oggi, il cancro è la seconda causa di morte al mondo dopo le malattie cardiovascolari, anche a causa della scarsa efficacia delle terapie convenzionali, spesso poco selettive e limitate dall’insorgenza di farmaco-resistenza e dalla persistenza delle cellule staminali tumorali. La necessità di nuove opzioni terapeutiche con meccanismi d’azione innovativi ha portato all’attenzione la famiglia delle Aldeide Deidrogenasi (ALDH, EC: 1.2.1.3) ed, in particolare, dell’isoforma 1A3, sovraespressa in diversi tipi di tumori, come il glioblastoma multiforme (GBM), il tumore cerebrale primario aggressivo più comune, ed il cancro al seno triplo negativo (TNBC), un sottotipo di tumore che colpisce 8000 donne ogni anno in Italia, e riconosciuto biomarcatore delle cellule staminali tumorali.
Nell’ultima decade, il gruppo di ricerca della Prof.ssa La Motta ha identificato una nuova classe di composti capaci di inibire selettivamente ALDH1A3. Recentemente, una III generazione, brevettata per il trattamento del tumore al seno, è stata sviluppata e l’hit compound ha mostrato risultati molto promettenti.
In questo lavoro di tesi, una nuova serie di 9 derivati di III generazione è stata sintetizzata al fine di migliorare l’affinità e la selettività nei confronti dell’enzima bersaglio, esplorare lo spazio chimico del nucleo e migliorare le proprietà farmacocinetiche, in particolare la solubilità. I derivati sono stati inviati ai collaboratori presso l’Università di Dalhousie (Nova Scotia, Canada) per la valutazione dell’attività funzionale. Tali risultati saranno fondamentali per generare delle nuove SAR per indirizzare i successivi sforzi sintetici.


To date, cancer is the second leading cause of death worldwide after cardiovascular disease. Poor outcomes are often associated with ineffective conventional therapies, the rising phenomenon of drug resistance, and the presence of cancer stem cells (CSCs).
In need of new therapeutic approaches with innovative mechanisms of action, the Aldehyde Dehydrogenase (ALDH, EC: 1.2.1.3) family recently garnered significant attention from the scientific community. In particular, the 1A3 isoform, being identified as a CSC marker, is overexpressed in several types of tumors, such as glioblastoma multiforme (GBM), the most common aggressive primary brain tumor, and triple-negative breast cancer (TNBC), a tumor subtype that affects nearly 8000 women every year just in Italy.
Over the past decade, Prof. La Motta’s research group has identified a new class of compounds capable of selectively inhibiting ALDH1A3. Recently, a library of third-generation inhibitors was developed, with one compound (VE3) emerging for its promising results in an in vivo breast cancer model, and an Italian provisional patent was applied.
In this thesis work, a new series of 9 third-generation derivatives was designed and developed to explore the chemical space of the scaffold in the attempt to improve affinity and selectivity towards the targeted enzyme, generate robust structure-activity relationships, and enhance the pharmacokinetic properties, e.g. water solubility. The compounds are currently under functional activity evaluation at Dalhousie University (Nova Scotia, Canada).