• anziano
• fragile
• FT3
• FT4
• outcome clinico
• patologia acuta
• sopravvivenza
• tiroide

Razionale - L’invecchiamento della popolazione è un fenomeno globale, ed è ormai dimostrato come l’età avanzata si associ a plurime alterazioni endocrine (GH, DHEAS, cortisolo, ormoni tiroidei etc.) e ad un’aumentata incidenza di fragilità. Le modificazioni del sistema endocrino possono influenzare molteplici funzioni biologiche, in particolare possono contribuire alla ridotta capacità di adattamento dei soggetti anziani ai cambiamenti ambientali ed allo stress. È noto come il deficit di desiodazione periferica (desiodasi 1) della tiroxina (T4) con riduzione della triiodotironina circolante (T3) ed incremento di reverse T3 (metabolita inattivo) nei pazienti eutiroidei con patologia acuta (Sindrome del malato eutiroideo o Bassa T3) si associ ad un peggiore outcome clinico, con incremento della mortalità, indipendentemente dall’età. Tuttavia nessuno studio ha finora analizzato il grado di alterata desiodazione in termini di rapporto FT3/FT4 circolanti in pazienti anziani ricoverati per patologia acuta/riacutizzazione di patologia cronica, e l’impatto sulla performance fisica e cognitiva, e la sopravvivenza a breve/medio termine.
L’obiettivo di questo studio prospettico naturalistico è stato dunque quello di valutare la correlazione tra il grado di conversione periferica di T4 (rapporto FT3/FT4) ed il livello di autonomia funzionale (espressa in termini di ADL e IADL), stato cognitivo (SPMSQ) e grado di comorbidità (CIRS) in pazienti anziani consecutivamente ricoverati per patologia acuta presso l’UO Geriatria Universitaria dell’AOUP. Un ulteriore obiettivo è stato quello di determinare il valore predittivo del rapporto FT3/FT4 (categorizzato in quartili) sulla sopravvivenza a breve e medio termine.
Pazienti e metodi - Sono stati arruolati tutti i pazienti eutiroidei ricoverati nella UO Geriatria Universitaria per patologia acuta o riacutizzazione di patologia cronica da maggio 2014 a dicembre 2016. I dati demografici, la storia clinica, l’esame fisico e la valutazione multidimensionale geriatrica (ADL, IADL, SPMSQ, MNA, CAM, CIRS) sono stati raccolti il giorno del ricovero. Il prelievo per esami ematochimici di routine, FT4, FT3 e TSH è stato effettuato il mattino successivo, dopo digiuno notturno (h 7.00). La durata della degenza e la mortalità intra-ospedaliera sono state valutate al termine del ricovero; la sopravvivenza dopo la dimissione (mediana di follow-up 30,3 mesi) è stata valutata mediante l’archivio amministrativo [registro di morte dei pazienti residenti in Toscana (GST)].
Per l’analisi dei test di funzionalità tiroidea sono stati utilizzati i seguenti limiti di riferimento: 0,4-4,0 mU/l per il TSH; 0,70-1,70 ng/dl per FT4; 2,70-5,70 pg/ml per FT3 (IC 95%).
Per confrontare le variabili continue normalmente distribuite è stato utilizzato ANOVA, mentre per le variabili categoriali o dicotomiche è stato utilizzato il test del chi-quadro. Per i parametri normalmente non distribuiti è stato utilizzato il test di Kruskal-Wallis.
L’analisi di sopravvivenza è stata eseguita utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, confrontando i quartili del rapporto FT3/FT4 col test di Mantel Cox. Il modello di regressione di Cox è stato utilizzato per calcolare l’hazard ratio tra il quartile superiore del rapporto FT3/FT4 e gli altri, sia come analisi univariata sia in modelli corretti per età, sesso e parametri di VMD.
Risultati - Dei 1156 pazienti arruolati nello studio, 356 sono stati esclusi per la presenza di patologia tiroidea nota e/o terapie interferenti con la funzione tiroidea; altri 157 sono stati esclusi per valori di TSH fuori dai limiti di riferimento (0,4-4,0 mU/l).
La popolazione dello studio era quindi rappresentata da 643 pazienti (53% donne, età media di 83,8±7,4 anni). Le caratteristiche cliniche dei pazienti sono riportate in Tabella 1. Nel complesso i pazienti presentavano moderata compromissione dell’autonomia funzionale (ADL, IADL) e cognitiva (SPMSQ). Il 34,7% risultava malnutrito o a rischio di malnutrizione (MNA).
Dividendo la popolazione in quartili di rapporto FT3/FT4 o TSH circolante, non si osservava alcuna differenza significativa nelle principali cause di ospedalizzazione (p=0,3 e p=0,4, rispettivamente).
Per quanto riguarda i quartili di TSH non si osservava alcuna correlazione significativa con nessuno dei parametri funzionali analizzati nella VMD geriatrica, né con la sopravvivenza intra-ospedaliera ed al follow-up.
Il quartile superiore del rapporto FT3/FT4, si associava ad una maggiore prevalenza del sesso maschile (56,2%) e ad un’età inferiore (82±7,5 anni) (p<0,05 per entrambi). Per quanto riguarda i parametri della VMD geriatrica i quartili di FT3/FT4 correlavano inversamente con la prevalenza di malnutrizione, performance fisica (ADL-IADL), stato cognitivo (SPMSQ), delirium, CIRS e durata della degenza (p<0.05 per ciascuno).
L’analisi di follow-up è stata condotta su 619 pazienti con una mediana di osservazione complessiva di 30,3 mesi. Il numero di decessi rilevato nel follow-up è stato di 206. L'analisi di sopravvivenza ha mostrato un outcome significativamente migliore per i pazienti nel quartile superiore del rapporto FT3/FT4 rispetto agli altri tre (p <0.01); lo stesso risultato è stato confermato anche nei modelli di analisi multivariata corretti per età, sesso e parametri di VMD (p <0.01).
Discussione e conclusioni - Questo studio longitudinale ha valutato il rapporto tra il grado di conversione periferica della tiroxina e grado di disabilità pre-ospedalizzazione, stato cognitivo, stato nutrizionale, grado di comorbidità, presenza di delirium e durata della degenza in pazienti anziani ricoverati per patologia acuta. I risultati di questa valutazione suggeriscono che ridotti livelli di conversione periferica di T4 sono associati ad un peggior outcome clinico per quanto riguarda performance fisica e autonomia funzionale (espressa in termini di ADL-IADL), stato cognitivo e grado di comorbidità. Inoltre, la ridotta conversione periferica di T4 sembra giocare un ruolo importante in termini prognostici, essendo correlata ad una maggiore durata della degenza e ad una minore sopravvivenza a breve e medio termine.
Nell’insieme questi dati suggeriscono che il rapporto delle concentrazioni plasmatiche di FT3/FT4 non sia solo secondario alla patologia acuta causa dell’ospedalizzazione ma anche alle complesse interazioni tra sistema ormonale tiroideo e stato funzionale globale del paziente, in termini di fragilità e complessità. Si può quindi ritenere che il tasso di conversione periferica di T4 sia correlato a condizioni preesistenti (come malnutrizione, sarcopenia, disabilità, comorbidità), contribuendo alla patogenesi della sindrome di fragilità. Infine, questo studio suggerisce l’opportunità di valutare la possibile correlazione tra desiodazione periferica della T4 e parametri diretti di fragilità e sarcopenia, e la potenziale interazione reciproca (variazione del rapporto FT3/FT4 in funzione della correzione di parametri reversibili quali malnutrizione e performance muscolare tramite programmi di riabilitazione nutrizionale e fisica).