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Il bevacizumab, anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il vascular endothelial growth factor (VEGF), è un farmaco indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico (mCRC). Il suo impiego in associazione alla chemioterapia consente di aumentare significativamente la sopravvivenza globale di questi pazienti.

Oltre allo studio di nuovi bersagli terapeutici e allo sviluppo di farmaci e strategie di trattamento innovative, tra le maggiori sfide attuali della ricerca in oncologia vi sono l’identificazione di fattori predittivi di risposta ai trattamenti e la definizione dei meccanismi di resistenza acquisita. Questi aspetti di ricerca traslazionale sono di straordinaria importanza in relazione all’uso di bevacizumab nel trattamento del mCRC, non potendo prescindere da una valutazione del rapporto costi-benefici, che tenga in considerazione i potenziali effetti avversi, oltre all’impatto economico del farmaco. Da una parte, approcci farmacogenomici, tesi a valutare il possibile ruolo di specifici polimorfismi genici candidati e la risposta alla terapia, hanno portato ad alcuni risultati incoraggianti; dall’altra, notevole interesse è attualmente rivolto verso analisi farmacodinamiche di mediatori pro- ed antiangiogenici, allo scopo di definire utili segnali precoci di efficacia e biomarkers surrogati di resistenza alla terapia.

A tal proposito abbiamo condotto un’analisi esplorativa sull’andamento temporale delle concentrazioni di 4 specifici mediatori plasmatici (VEGF, PlGF, TSP-1, sVEGFR-2) in una coorte di pazienti affetti da mCRC e trattati con l’associazione di FOLFOXIRI e bevacizumab nell’ambito di uno studio clinico di fase II. Sono stati inclusi in questo studio 57 pazienti, 34 maschi e 23 femmine. L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: 34-75 anni). Sette (12%) pazienti hanno ottenuto una risposta completa e 37 (65%) una risposta parziale, per un tasso di risposte obiettive del 77%. In 13 (23%) pazienti si è registrata una stabilizzazione della malattia e in nessun paziente si è avuta progressione tumorale (PD), per un tasso di controllo di malattia del 100%. Ad un follow up mediano di 28.8, la PFS mediana è risultata di 13.1 mesi e l’OS mediana di 30.9 mesi.

Il trattamento ha determinato una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di VEGF al giorno 15 rispetto ai valori basali (P=0.016). I livelli di VEGF sono rimasti significativamente più bassi rispetto ai valori basali anche al giorno 57 (P=0.002), al giorno 155 (P=0.001) e alla PD (P<0.0001).
I livelli di PlGF sono significativamente aumentati al giorno 57 (P<0.001) e al giorno 155 (P=0.019), rispetto ai valori basali. Alla PD la concentrazione di PlGF era maggiore rispetto ai valori di partenza (P<0.05).

I livelli di sVEGFR-2 non hanno mostrato significative variazioni durante il trattamento. Alla PD le concentrazioni di sVEGFR-2 erano più alte rispetto ai valori di partenza (P=0.083) e al giorno 57 (P=0.051), sebbene non si sia raggiunta la significatività statistica. Lo studio dei livelli di sVEGFR-2 nei singoli pazienti al momento della progressione, ha permesso di rilevare l’esistenza di due specifici sottogruppi in cui la variazione media tra il giorno 155 e la PD è apparsa significativamente differente (-6.1% vs +143.50%; p<0.0001).

I livelli di TSP-1 al giorno 155 sono risultati più bassi rispetto ai valori basali con un trend verso la significatività statistica (P=0.059). Alla PD, le concentrazioni di TSP-1 sono risultate significativamente più alte rispetto al giorno 155.

Questa analisi ha evidenziato che il trattamento è in grado di diminuire significativamente i livelli di VEGF per tutta la sua durata. Alla PD i livelli di VEGF sono ancora bassi suggerendo che la progressione della malattia non sia legata al venir meno dell’azione del bevacizumab sul blocco di VEGF e che intercorrano altri meccanismi di resistenza al farmaco. Tra questi, l’osservato aumento della concentrazione di PlGF durante la terapia, potrebbe avere un ruolo importante e rappresentare un fenomeno di ridondanza angiogenica sostenuto dalle cellule neoplastiche per superare il blocco di VEGF. Infine la possibilità di identificare due sottopopolazioni di pazienti sulla base dell’andamento di sVEGFR-2 al momento della progressione di malattia, lascia spazio ad ulteriori ipotesi circa il ruolo di questo mediatore nello sviluppo di resistenza acquisita, che saranno da valutare in nuove esperienze e con casistiche più ampie.

Le osservazioni generate da questo tipo di analisi esplorative permettono di formulare nuove ipotesi, oggetto di successivi approfondimenti, sia da parte della ricerca di base che della ricerca clinica, nella consapevolezza di una sempre maggiore necessità di personalizzare la terapia oncologica.