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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-04282021-123932


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
FELICI, SERENA
URN
etd-04282021-123932
Titolo
Ponatinib: validazione del metodo analitico mediante HPLC-HRMS e studio farmacocinetico su pazienti in trattamento
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof. Chericoni, Silvio
relatore Dott. Stefanelli, Fabio
Parole chiave
  • chronic myeloid leukemia
  • LC/HRMS
  • leucemia mieloide cronica
  • Ponatinib
  • TKI
  • validation
  • validazione
Data inizio appello
26/05/2021
Consultabilità
Completa
Riassunto
La leucemia mieloide cronica (LMC) rappresenta il 15% dei casi di leucemia e la sua incidenza annuale è stata stimata essere di 1-2 casi ogni 100.000 adulti (2,4 per gli uomini e 1,8 per le donne). È una malattia che colpisce soprattutto in età avanzata e, di fatto, meno del 30% dei casi viene diagnosticata prima dei 60 anni. Alla base di questa malattia vi è un'alterazione a livello cromosomico, più specificatamente dovuta alla presenza del cromosoma “Philadelphia”.
Esso codifica per la tirosin-chinasi BCR-ABL1, responsabile della cascata del segnale coinvolta nella regolazione dei processi biologici quali crescita, differenziazione, metabolismo e apoptosi cellulare.
Dagli anni ‘90 la terapia farmacologica di preferenza coinvolge gli inibitori tirosin-chinasici TKI. Questi farmaci interferiscono con l'interazione tra BCR‐ABL1 e l'adenosina trifosfato (ATP), bloccando così a valle le vie di segnalazione che promuovono la proliferazione cellulare del clone maligno. Tra questi, il Ponatinib, TKI orale di terza generazione, è l'unico ad oggi approvato con attività clinicamente rilevante contro la mutazione da treonina a isoleucina in posizione 315 (T315I) della tirosin-chinasi BCR-ABL, riscontrabile nel 20% dei pazienti con leucemia resistente a TKI. Nonostante questo vantaggio, il farmaco mostra gli effetti avversi tipici dei TKI, come eruzioni cutanee (nel 34% dei pazienti), pelle secca (nel 32%) dolore addominale (nel 22%), pancreatite (5%), mentre gli eventi avversi ematologici più comuni sono stati trombocitopenia (nel 37% dei pazienti), neutropenia (nel 19%) e anemia (nel 13%). Eventi trombotici arteriosi gravi sono stati osservati nel 9% dei pazienti.
Per tale motivo, sono in corso degli studi per ridurre il dosaggio alla concentrazione minima efficace, in modo da avere un beneficio terapeutico e ridurre al minimo gli effetti indesiderati.

Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di sviluppare e validare un metodo analitico, mediante cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa ad alta risoluzione (LC/HRMS), per la determinazione del Ponatinib, successivamente esteso alla quantificazione del Nilotinib e dell’Imatinib, nei campioni plasmatici prelevati da soggetti in terapia.
Successivamente i dati ottenuti sono stati utilizzati per uno studio farmacocinetico, con l’obiettivo di stabilire il dosaggio ottimale affinché i soggetti raggiungessero una concentrazione plasmatica idonea di circa 20 ng/mL.
E’ stata infine iniziata una valutazione sul possibile impiego di sistemi alternativi di campionamento ematico mediante tecnica DBS (Dried Blood Spot) che permetterebbero un monitoraggio della concentrazione ematica decisamente meno invasivo rispetto al classico prelievo di sangue, con conseguente possibilità di monitorare il paziente più frequentemente, senza escludere la possibilità di far effettuare il prelievo direttamente dal paziente in ambito domestico.
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