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• PPARα
• PPARα
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I recettori cannabinoidi 1 e 2 (CB1 e CB2) sono recettori di membrana accoppiati a proteina G ed appartengono al sistema degli endocannabinoidi. CB1 è espresso in tutte le strutture cerebrali, nel sistema nervoso periferico e in pressoché tutti i tessuti e organi dei mammiferi; questo recettore regola importanti funzioni cellulari e garantisce il mantenimento dell’omeostasi. CB2 rispetto a CB1 è scarsamente presente nelle strutture cerebrali mentre è abbondantemente espresso in cellule appartenenti al sistema immunitario. CB2 regola le risposte infiammatoria e nocicettiva.
Nella cute del cane i due recettori sono distribuiti in modo uniforme in tutti gli strati dell’epidermide, a differenza di quanto osservato nell’uomo dove CB1 è principalmente espresso negli strati spinoso e granuloso e CB2 nei cheratinociti basali. L’isoforma alfa del recettore nucleare attivato dai proliferatori dei perissosomi (PPARα) è un recettore ormonale nucleare, implicato nella down-regulation di numerosi processi tra i quali l’infiammazione. L’attivazione dei PPAR avviene spesso in concomitanza all’attivazione di target propri degli endocannabinoidi come i recettori CB1, CB2 e TRPV1. Inoltre, è stato dimostrato che i recettori PPAR intervengono sulla soppressione della maturazione mastocitaria, linea cellulare di primaria importanza nelle malattie allergiche.
Poiché uno degli approcci terapeutici per la gestione delle malattie allergiche nei piccoli animali prevede la modulazione del sistema endocannabinoide e i componenti del sistema degli endocannabinoidi non sono mai stati descritti nella cute felina, abbiamo analizzato la distribuzione dei recettori CB1, CB2 e PPARα nella cute di gatti sani e con dermatiti da ipersensibilità(HD).
Nel nostro studio sono stati inclusi sette gatti con malattia allergica, diagnosticata tramite visita dermatologica completa e biopsie cutanee per l’istologia. All’analisi istopatologia in tutti i casi si formulava la diagnosi di dermatite allergica a sfondo eosinofilico e mastocitario. Inoltre venivano eseguite indagini di immunoistochimica per lo studio dei recettori CB1, CB2 e PPARα. Nello studio venivano incluse anche biopsie di cute sana prelevate da quelle sedi che più frequentemente sono affette da malattie di natura allergica. In quest’ultime abbiamo individuato una distribuzione omogenea di CB1 e CB2 in tutti gli strati dell’epidermide, mentre abbiamo riscontrato che il PPAR è presente solo nello strato basale (germinativo). I campioni di cute di gatti affetti da HD mostrano una differente distribuzione rispetto alla cute normale di tutte le proteine investigate: CB1 presenta positività maggiore degli strati più superficiali e nei cheratinociti nei pressi delle ulcere; CB2 presenta una positività maggiore negli strati profondi dell’epidermide e positività di cellule dell’infiltrato con morfologia riportabile ai mastociti e agli endoteliociti; per PPARα si sono osservate positività multifocale nell’epidermide iperplastica e positività di cellule dell’infiltrato che, per morfologia, sono riferibili a mastociti, a istiociti e fibroblasti.
In conclusione i nostri risultati suggeriscono un ruolo durante l’infiammazione per entrambi i recettori CB1 e CB2; CB2 è probabilmente in maggior misura coinvolto nella reazione infiammatoria allergica rispetto a CB1; la positività del PPARα nelle cuti di gatti allergici conferma il possibile ruolo che questo recettore sembra svolgere nella risposta infiammatoria come già dimostrato in altre specie.
CB1 and CB2 are G protein-coupled receptors belonging to the endocannabinoid system. CB1 is expressed in all cerebral structures, in the peripheric nervous system and in almost all of mammalian tissues and organs. It regulates important cellular functions and is involved homeostasis maintenance. CB2 in comparison to CB1 is less expressed in cerebral structures whereas it is mostly found in immune system cells. CB2 is involved in the regulation of the inflammatory and nociceptive responses. In canine skin the two receptors are uniformly distributed in all epidermal layers, unlike in human skin where CB1 is mainly expressed in spinous and granular layers and CB2 is mainly expressed in basal keratinocytes.
Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) is a hormonal nuclear receptor, involved in down regulation of several processes, including inflammation. PPAR activation is often concomitant with others pure endocannabinoid targets activation as CB1, CB2 e TRPV1. In addition, it is demonstrated that PPAR receptors intervene in suppression of mast cell maturation, a cellular type that is known to play a major role in allergic diseases.
Since a therapeutic approach to allergic disease management in small animals is related to the modulation of the endocannabinoid system and the endocannabinoid system components were never described in feline skin, we analyzed the distributions of CB1, CB2 and PPARα receptors in the skin of healthy cats and cats with hypersensitivity dermatitis (HD).
Seven cats with allergic disease were included in the study. The allergic disease was diagnosed by mean of dermatological examination and cutaneous biopsy sampling for histology. In all histopathological investigations, allergic dermatitis was diagnosed either with presence of eosinophils and mast cells. In addition, immunohistochemical investigations were performed to study CB1, CB2, PPARα distributions. Cutaneous healthy skin biopsies collected from areas that are known to be frequently affected by allergic dermatitis were also included in the study. These latter showed homogenous distribution of CB1 and CB2 in all epidermal layers, whereas PPAR was detected only in basal (germinative) layer. Hypersensitivity dermatitis samples showed a different distribution of all proteins investigated compared to normal skin: CB1 was mostly detected in superficial layers and keratinocytes adjacent to the ulcerative lesion; CB2 was mostly located in the deep epidermal layers and in the infiltrating inflammatory cells located in the superficial dermis (probably mast cells) as well as endotheliocytes. PPARα was multifocally distributed in the hyperplastic epidermis and various dermal cells morphologically resembling histiocytes, mast cells or even fibroblast.
Our findings suggest a role for both CB receptors during inflammation; CB2 is probably more involved than CB1 in allergic inflammatory reaction; PPARα immunoreactivity in allergic cat skin confirms the possible role that this receptor may play in the inflammatory response as already demonstrated in other species.