• primary ciliary dyskinesia
• pletismografia
• phenotype and genotype
• Longitudinal static lung volumes study
• Discinesia Ciliare Primaria
• studio longitudinale

La discinesia ciliare primaria (DCP) è una malattia rara, geneticamente eterogenea, abitualmente trasmessa con modalità autosomica recessiva, ma occasionalmente X-linked, caratterizzata da una alterazione del movimento delle ciglia dell’epitelio respiratorio. La compromissione del trasporto muco-ciliare favorisce infezioni batteriche ricorrenti e croniche delle vie aeree, che possono causare danni permanenti a carico dei bronchi e del parenchima polmonare, con un progressivo declino della funzione respiratoria. Tuttavia, è presente una considerevole variabilità nella gravità e progressione della patologia respiratoria ed emergono nuove correlazioni tra il genotipo ed il fenotipo della malattia. Pochi studi hanno correlato l’evoluzione a lungo termine della spirometria al difetto ultrastrutturale o al genotipo che sono alla base della DCP. Nessun studio ha, invece, mai valutato longitudinalmente i volumi polmonari statici, che potrebbero essere un indice più sensibile della compromissione delle vie aeree periferiche. Solo due studi cross-sectional hanno dimostrato in questa malattia la presenza di un incremento della capacità funzionale residua (FRC), del volume residuo (RV) e del rapporto RV/capacità polmonare totale (TLC) e uno soltanto documenta l’associazione tra RV ed infezione da Pseudomonas aeruginosa (P.a.). Anche la nutrizione e l’accrescimento potrebbero essere alterati, dato che sono stati fortemente associati alla funzione respiratoria.
Lo scopo di questo studio era, pertanto, di valutare l’evoluzione correlata all’età dei volumi polmonari statici ed identificare la loro associazione con i difetti ultrastrutturali e le mutazioni genetiche responsabili della DCP. Volevamo, inoltre, valutare la relazione di tali parametri con l’indice di massa corporea (BMI) e con il cambiamento nella prevalenza delle infezioni batteriche delle vie aeree, in particolare di quelle sostenute da P.a., allo scopo di ampliare la conoscenza delle correlazioni genotipo-fenotipo.
Per poter essere inclusi nello studio i pazienti, presentando una storia clinica compatibile, dovevano aver ricevuto la diagnosi di DCP dopo essere stati sottoposti ad esami ultrastrutturali e/o funzionali delle ciglia dell’epitelio respiratorio, alla ciliogenesi in coltura, alla misurazione dell’ossido nitrico nasale e/o della ricerca di mutazioni bialleliche a carico di uno dei geni responsabili della malattia. Inoltre, venivano inclusi nello studio tutti i pazienti afferenti all’U.O. Pediatria dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana per 2 volte all’anno negli ultimi 10 anni, in grado di eseguire correttamente l’esame pletismografico. Il muco espettorato o raccolto mediante aspirazione faringea nei non collaboranti era utilizzato per le indagini microbiologiche. Nella elaborazione statistica, per valutare l’associazione tra morfologia ciliare, mutazioni genetiche e caratteristiche cliniche venivano utilizzati modelli lineari ad effetti misti.
Venivano arruolati nello studio 118 pazienti di età ≥ 5 anni, che avevano eseguito complessivamente 1096 visite, in media 9 per paziente, nel corso di un follow-up medio di 5 anni. All’arruolamento, quasi tutti i parametri spirometrici e, specialmente negli adulti, anche
pletismografici erano significativamente peggiori nei pazienti con assenza dei bracci interni di dineina, difetti dell’apparato centrale e disorganizzazione microtubulare (IDA/CA/MTD) rispetto ai pazienti con Normale Microscopia Elettronica (EM). Il trend medio di incremento nel tempo per RV era significativamente più elevato nei pazienti con IDA/CA/MTD rispetto a quelli con difetto dei bracci esterni di dineina (ODA) e con Normale EM (p=0.021 e p=0.022, rispettivamente). Il trend medio di RV/capacità polmonare totale (TLC) nel gruppo di pazienti con IDA/CA/MTD era significativamente peggiore che in tutti gli altri gruppi. L’incremento maggiore dei volumi polmonari veniva osservato nel gruppo con mutazioni bialleliche nel gene CCDC39 & CCDC40, mentre si rilevava un minore incremento dell’iperinsufflazione nei gruppi con mutazioni nei geni DNAH5 e DNAH11.
Si registrava, inoltre, un aumento più ripido del RV/TLC nei pazienti con infezione da P.a. rispetto a quelli con altre infezioni batteriche (p=0.007), o senza infezione (p=0.003).
Infine, non si osservava alcuna associazione statisticamente significativa tra variazioni dei volumi statici polmonari e BMI.
Pertanto, con questo studio abbiamo confermato in maniera robusta la peggiore prognosi per alcuni difetti genetici ed ultrastrutturali (CCDC39 & CCDC40 o IDA/CA/MTD) rispetto ad altri (DNAH5 e DNAH11 o ODA e Normale EM), la cui associazione con una maggiore compromissione della funzione respiratoria finora si basava esclusivamente sulla spirometria.
La valutazione dei volumi polmonari dovrebbe essere, quindi, sempre associata alla spirometria nel management clinico dei pazienti con DCP collaboranti.

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetically heterogeneous, usually autosomal recessive, but occasionally X-linked, disorder, characterized by dysfunction of motile cilia. Impaired mucociliary clearance results in recurrent and chronic bacterial infection of the airways, eventually causing permanent bronchial and parenchymal damage, with progressive decline in lung function. However, there is considerable variability in the severity and progression of lung disease, and new genotype-phenotype relationships are emerging. A few studies have related long-term evolution of spirometry to the underlying ultrastructural defect or genotype. No longitudinal study has evaluated static lung volumes in PCD, which may be a more sensitive index of distal airway disease. A few cross-sectional studies demonstrated hyperinflation, with an increase in functional residual capacity (FRC), residual volume (RV) and RV/total lung capacity (TLC) ratio, in one study, worse hyperinflation was associated with Pseudomonas aeruginosa (P.a.) infection. Furthermore, both growth and nutrition are adversely affected in PCD patients and are both strongly associated with lung function.
The aim of this study was to investigate the age-related evolution of static lung volumes and identify their association with ultrastructural defects, and individual gene mutations in a large cohort of adult and paediatric PCD patients. We also assessed the relationships of these parameters with body mass index (BMI) and the change in prevalence of bacterial airway infections, especially P.a., in order further to extend our knowledge of genotype-phenotype correlations.
Participants had a confirmed diagnosis of PCD, based on ultrastructural and/or functional ciliary abnormalities, in vitro ciliogenesis and/or biallelic PCD disease-causing mutations, and nasal NO combined with compatible clinical features. Study visits occurred twice a year for up to 10 years. The current analysis was limited to patients who were able successfully to perform plethysmography. Expectorated sputum or pharyngeal aspirates were collected for microbiological analysis, as appropriate. Linear mixed effects models were used to assess associations between ciliary morphology, genetic mutations, and clinical features.
One hundred and eighteen PCD patients, aged ≥ 5 years, met the inclusion criteria and were enrolled in the study. There were 1096 study visits, mean 9 per patient. Mean (range) followup was 5 years. At enrolment, almost all spirometric and, especially in adults, plethysmographic parameters were significantly worse in absent inner dynein arms, central apparatus defects, and microtubular disorganization (IDA/CA/MTD) compared with Normal Electron Microscopy (EM) patients. Mean trend increase with time for residual volume (RV) was significantly higher in IDA/CA/MTD compared to outer dynein arms (ODA) defect (p=0.021) and Normal EM (p=0.022) groups. Mean trend of RV/total lung capacity (TLC) in IDA/CA/MTD was significantly worse than in all other groups. The steepest rise in lung volumes was in CCDC39/CCDC40, while hyperinflation increased less in DNAH5 and DNAH11 groups.
RV/TLC showed a significantly steeper rise in patients with Pseudomonas aeruginosa compared to other infections (p=0.007), or without infection (p=0.003).
Therefore, PCD patients with IDA/CA/MTD defects or CCDC39/CCDC40 mutations had the greatest increase in hyperinflation, while those with ODA defect and Normal EM or DNAH11 and DNAH5 mutations had less severe changes. We have robustly confirmed the worse prognosis for some genetic and ultrastructural defects, which association hitherto rested solely on spirometry. Lung volumes evaluation should be always associated with spirometry in clinical management of collaborating PCD patients.