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RIASSUNTO
L’attuale tesi ha esaminato buona parte della letteratura umana e veterinaria che ha come oggetto l’iperadrenocorticismo, cercando di mettere in risalto gli aspetti fisiopatologici e diagnostici di questa complessa sindrome. Nella rivisitazione letteraria, anche storica, si è posta particolare attenzione alle differenze che caratterizzano la sindrome in queste due differenti compagini. Nella medicina umana, la varietà di cause che generano la condizione ipercortisolemica è tale, che l’internista o l’endocrinologo che identificano tale condizione, necessitano di un work-up estremamente sofisticato e complesso per documentare che tale condizione dipenda da una sindrome di Cushing. Infatti, se storicamente alcuni decenni fa, sindrome di Cushing era sinonimo di adenoma ipofisario o adenoma/carcinoma surrenalico, oggi le neoplasie secernenti ACTH ectopico (carcinoma a piccole cellule del polmone, carcinoide bronchiale, timoma, carcinoide pancreatico, carcinoide intestinale, carcinoide epatico, feocromocitoma, carcinoma midollare tiroideo, paraganglioma, neuroblastoma etc..), CRH ectopico (feocromocitoma, gangliocitoma, ganglioneuroblastoma, carcinoma midollare tiroideo, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoide timico) e le neoplasie che esprimono ectopia recettoriale (Peptide Inibitorio Gastrico, ormone antidiuretico,B agonisti etc..) sono tante e complesse, e nel loro insieme contribuiscono a dare l’aspetto tridimensionale della difficoltà che circonda tale sindrome. A ciò si aggiunge che numerose sindromi cliniche non neoplastiche, sono in grado di generare una attivazione non specifica dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con conseguente condizione ipercortisolemica. Queste sindromi di “pseudocushing” sono frequenti e a volte di difficile inquadramento, e possono portare a false diagnosi di Sindrome di Cushing. Da qui la necessità di disporre di indagini diagnostiche sofisticate e complesse, in grado di differenziare una produzione inappropriata di corticosteroidi (Sindrome di Cushing) da una condizione ipercortisolemica associata ad altre condizioni patologiche, in grado di attivare in modo aspecifico l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Da queste considerazioni nasce la definizione ad oggi più accreditata di Sindrome di Cushing prodotta dalla maggior parte degli autori “condizione di inappropriata e cronica ipersecrezione glicorticoidea”
Nella medicina veterinaria, ed in particolare nella specie canina, la visione che si ha di tale sindrome è esattamente opposta a quella descritta in medicina umana. In tale contesto la sindrome viene considerata di facile inquadramento e deve essere emessa a fronte della presenza di appropriati segni clinici (poliuria e polidipsia, polifagia ed obesità) e della documentazione di una condizione ipercortisolemica cronica. Il ritrovamento recente di neoplasie producenti ACTH ectopico così come l’individuazione di ectopie recettoriali, come quelle del peptide inibitorio gastrico, rappresentano un’avvicinamento alla complessità del quadro sindromico umano, ed aprono la porta ad interrogativi sulla attuale conoscenza di questa disendocrinia neoplastica nella specie canina. A ciò si aggiunge la scarsa conoscenza circa le attivazione aspecifiche dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, in grado di generare condizioni croniche di ipercortisolemia, che emulano la sindrome di Cushing.
Gli obiettivi tracciati dalla medicina umana, impongono l’identificazione di strategie diagnostiche che devono discriminare tra una ipersecrezione inappropriata da una ipersecrezione appropriata (attivazioni aspecifiche dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene).
I lavori di campo realizzati dall’autore sono stati rivolti a migliorare gli indicatori diagnostici di tipo strumentale (diagnostica per immagini) e a verificare l’esistenza di indicatori umorali che aiutino nel discriminare tra appropriatezza ed inappropriatezza della secrezione steroidea (proteine di fase acuta)












CANINE HYPERADRENOCORTICISM AND COMPLICATIONS

SUMMARY
In the present thesis we made an extensive review of the literature of the Cushing’s Syndrome as described either in human beings or dogs. Different aspects have been included, namely the physiopathology of this condition, the clinical and clinical-pathological presentation, the endocrinology tests, and the imaging features.
In the past, Cushing's Syndrome was synonymous with pituitary adenoma or adenoma / carcinoma adrenal. Nowadays, much more conditions have been related to the syndrome, such as ectopic ACTH-secreting tumors (i.e. small cell carcinoma of the lung, bronchial carcinoid, thymoma, pancreatic carcinoid, intestinal carcinoid, carcinoid liver pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, paraganglioma, neuroblastoma, and so); ectopic CRH-secreting tumors (pheochromocytoma, gangliocytoma, ganglioneuroblastoma, medullary thyroid carcinoma, small cell lung, prostate cancer, thymic carcinoid), and other ACTH- secreting tumors by ectopic receptors (Gastric Inhibitory Peptide , antidiuretic hormone, B agonist, etc.).
In addition, numerous non-neoplastic clinical syndromes can cause an aspecific activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, resulting in hypercortisolemic conditions as well. These syndromes, so called "pseudocushing", are frequent and sometimes difficult to diagnose, and can be confuse with the Cushing’s Syndrome. This explains why, in human literature, most authors define the Cushing’s Syndrome as a "lengthy and inappropriate exposure to excessive glucorticoids".
In human beings, an hypercortisolemic status yields a sophisticated and complex work-up to document that this condition depends on a “true” Cushing's Syndrome.
The comparison amongst the sources highlighted the complexity of this endocrine condition, in humans as well as in dogs. As a consequence also in veterinary medicine a rigorous clinical-pathological approach is necessary to assess and fully understand the syndrome in dogs. New diagnostic strategies should allow to discriminate between two clinical conditions, namely the inappropriate hypersecretion of cortisol (Cushing’s Syndrome) by a proper hypersecretion (aspecific activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal).

In veterinary literature, particularly in dogs, the Cushing’s Syndrome is considered relatively easy to diagnose. Typical signs are considered polyuria and polydipsia, polyphagia and obesity. These signs combined with the chronic hypercortisolemic condition are customarily related to Cushing’s Syndrome. Yet, most recently either ectopic ACTH-producing tumors or tumors having ectopic receptors (gastric inhibitory peptid) have been described in dogs. These descriptions suggest that the Cushing’s Syndrome is a much more complex condition in dogs, resembling the human syndrome.
Nowadays, an increasing awareness with grater diagnostic accuracy in small animals will lead to the knowledge of aspecific activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. These conditions are often still described as canine Cushing’s Syndrome. Increasing of serum concentration of the acute phase proteins in non-Cushing hypercortisolemic status could represent a discriminatory test.
The present work would pay the way for a new multidisciplinary approach for setting the clinical, clinical-pathological, and imaging patterns of the Cushing’s Syndrome in dog.