• fetal programming
• funzionalità placentare nel I trimestre
• nutrizione periconcezionale
• outcomes materno e feto-neonatale della gravidanza

David Barker (1938 – 2013), medico ed epidemiologo britannico, durante la fine degli anni ’80, formulò l’ ‘ipotesi di Barker’, secondo cui esiste una programmazione fetale, la quale avviene durante i cosiddetti ‘periodi critici’ della vita embrionale e fetale, ovvero quelle fasi in cui si ha una rapida differenziazione cellulare.
La programmazione fetale consiste nella capacità di uno stimolo e/o un insulto di influenzare alcuni organi e funzioni ad essi correlati, provocando un cambiamento dello sviluppo fetale con conseguenti adattamenti strutturali, fisiologici e metabolici permanenti, che si riflettono anche sulla vita post-natale, predisponendo un individuo all’eventuale sviluppo di patologie in età adulta.

Nella programmazione fetale, numerosi fattori risultano determinanti: la composizione corporea materna, la dieta materna, il flusso sanguigno utero-placentare, la capacità di trasferimento dei nutrimenti al feto da parte della placenta ed il genoma fetale. Se si arriva ad una condizione di denutrizione / malnutrizione fetale, si hanno cambiamenti epigenetici del patrimonio genetico del feto, che determinano variazioni nella produzione di ormoni fetali e placentari, i quali inducono modificazioni metaboliche ed endocrine e portano ad una redistribuzione del flusso sanguigno fetale. Tutto ciò causa un cambiamento della crescita e della maturazione fetale e del successivo sviluppo dell’individuo, fino all’età adulta.

Il genoma fetale determina il potenziale di crescita intrauterino del feto, ma la crescita effettiva è determinata principalmente dagli effetti ambientali, affinché il feto possa adattarsi ad essi in maniera ottimale; l’interazione tra genotipi e ambiente uterino è importante in quanto esiste una correlazione tra l’espressione differenziale di geni tramite modificazioni epigenetiche sotto il controllo di fattori ambientali.

I meccanismi attraverso cui si esplica il fetal programming sono:
• imprinting genico (metilazione e /o acetilazione del DNA / rimodellamento della cromatina);
• alterazioni cellulari nella densità e nella sensibilità dei recettori;
• cambiamenti / alterazioni strutturali degli organi e dei tessuti, come volume dell'organo e composizione dei tessuti;
• resetting degli assi ormonali / alterate risposte allo stress.

Gli effetti adattativi del fetal programming possono essere numerosi:
• Asse ipotalamo-ipofisi-surrene fetale: un basso peso fetale alla nascita è correlato ad una alterata espressione dei recettori cellulari per i glucocorticoidi e ad una ridotta attività del gene 11β-idrossisteroido deidrogenasi di tipo-2 (11β-HSD2), con conseguente aumento della sensibilità tissutale ai glucocorticoidi come risultato della ridotta inattivazione periferica del cortisolo materno. In questi casi, si ritiene che vi sia un'esposizione significativa ai glucocorticoidi materni, che possono modificare in modo permanente il sistema cardiovascolare, il sistema endocrino e il metabolismo, portando, ad esempio, allo sviluppo di aterosclerosi, insulino-resistenza, obesità, aumento dei livelli sierici di colesterolo e risposte eccessive allo stress.
• Vie aeree: maggiore prevalenza di malattie ostruttive delle vie aeree, attribuibile ad una aumentata reattività bronchiale.
• Rene / Fegato: maggiore predisposizione nei confronti dello sviluppo di ipertensione arteriosa, insufficienza renale, alterazioni della coagulazione, aumento della concentrazione sierica di colesterolo, low-density lipoprotein (LDL) e fibrinogeno.
• IGF family / GH: IGF-2 influisce sulla crescita di numerosi organi, mentre bassi livelli sierici di IGF-1 sono collegati a malattie cardiovascolari, diabete mellito di tipo II e osteoporosi; carenze nutrizionali possono portare ad una resistenza nei confronti del GH e, quindi, ad una flessione della crescita fetale intrauterina.
• Asse leptina-cellule adipose-insulina: una modificazione di questo asse può portare allo sviluppo di eccesso di peso / obesità e diabete mellito di tipo II; in questi soggetti si assiste ad un aumento dei livelli sierici di leptina ed insulina, contemporaneamente ad una condizione di leptino-resistenza e insulino-resistenza da parte dei tessuti periferici.
• Osso: la restrizione della crescita intrauterina altera la sensibilità della cartilagine di accrescimento al GH ed al cortisolo con un conseguente aumento del rischio di fratture di origine osteoporotica.
• Mammella: la restrizione della crescita fetale è stata associata a livelli permanentemente aumentati di fattori di crescita, possibilmente correlati allo sviluppo di cellule responsabili dell’insorgenza del carcinoma mammario in età avanzata.
• Sistema cardiovascolare: esiste una correlazione tra basso peso alla nascita e malattie cardiovascolari, come difetti cardiaci strutturali, ad esempio cardiomegalia, per la formazione di cardiomiociti immaturi, con maggiori dimensioni e in numero minore rispetto alla norma; diminuzione dell'elasticità vascolare e tempo di vasodilatazione maggiore; profilo lipidico plasmatico più aterogenico.

SIMPLE STUDY
Studio multicentrico prospettico longitudinale.

Obiettivi primari:
• Valutare l’associazione tra score nutrizionale, markers di funzionalità placentare e crescita fetale del I trimestre di gravidanza.
• Valutare l’associazione tra score nutrizionale, markers fetali e placentari del I trimestre di gravidanza e outcomes materni e feto-neonatali.
• Valutare l’impatto dello score nutrizionale sull’incidenza di outcomes avversi materni e feto-neonatali.

Obiettivo secondario:
• Valutare adeguatezza nutrizionale e aderenza alla dieta mediterranea in una popolazione ampia di gravidanze singole in Italia mediante la somministrazione di una checklist nel I trimestre di gravidanza ed il relativo calcolo di uno score nutrizionale.

L’arruolamento avviene in occasione del test combinato del I trimestre (11+0 -13+6 settimane), previa firma del consenso informato somministrato dal ricercatore e la verifica di aderenza da parte della paziente ai criteri di inclusione allo studio.

I criteri di inclusione nella presente analisi sono:
• età ≥ 18 anni;
• con gravidanza singola evolutiva;
• compresa tra 11+0 -13+6 settimane, CRL tra 45 e 84 mm;
• che effettuano accesso per screening pre-natale (bitest/NIPT);
• che mostrano comprensione del consenso informato.

All’arruolamento verranno raccolti i seguenti dati:
• dati materni (anamnesi patologica e ostetrica, età, BMI pre-gravidico, modalità di concepimento, fumo);
• questionario alimentare FIGO con calcolo dello score nutrizionale (punteggio incluso tra 0 e 10, in cui 0 indica una aderenza nulla e 10 una aderenza massima alla dieta mediterranea; cut off = 6  se score nutrizionale ≥ 6 nutrizione materna adeguata; se score nutrizionale < 6 nutrizione materna non adeguata);
• raccolta dati durante esecuzione screening prenatale:
valori di PAPP-A e free β-HCG,
parametri biometrici embrionari (CRL, NT, BPD, FL),
volume placentare;
• parametri biofisici di funzionalità placentare (flussimetria arterie uterine: calcolo indici di resistenza e pulsatilità, rapporto sistole / diastole).

Al momento del parto si raccoglieranno i seguenti dati:
• epoca gestazionale del parto;
• modalità del parto;
• dati neonatali (peso, sesso, lunghezza, circonferenza cranica, APGAR score, pH arteria ombelicale);
• peso placentare;
• perdite ematiche;
• outcome della gravidanza (eventuali patologie materne o feto-neonatali, inclusi disordini ipertensivi, colestasi gravidica, diabete gestazionale, parto pre-termine, ritardo di crescita intrauterino).

Delle 150 pazienti richieste per terminare lo studio, attualmente, solo 27 pazienti hanno terminato la valutazione.

Innanzitutto, sono state valutate adeguatezza nutrizionale e aderenza alla dieta mediterranea della popolazione in esame mediante la somministrazione di una checklist nel I trimestre di gravidanza ed il relativo calcolo di uno score nutrizionale.
Delle 27 pazienti che hanno completato la valutazione, 23 (85.2%) hanno uno score nutrizionale soddisfacente (score ≥ 6), mentre 4 (14.8%) hanno uno score nutrizionale non soddisfacente (score < 6), basandosi sul risultato del questionario FIGO somministrato al momento dell’arruolamento allo studio della paziente nel I trimestre di gravidanza.

Valutando l’eventuale influenza di fattori confondenti, quali età materna, BMI materno pre-gravidico, abitudine al fumo da parte della madre e sesso fetale, sulle analisi eseguite, non abbiamo notato cambiamenti significativi delle variabili studiate nella popolazione generale e nelle popolazioni con score nutrizionale soddisfacente / non soddisfacente.

Successivamente, valutando l’associazione tra score nutrizionale, markers di funzionalità placentare e crescita fetale del I trimestre di gravidanza, considerando tutte le pazienti facenti parte del campione in studio, si può evidenziare che lo score nutrizionale correla significativamente con i valori di traslucenza nucale (NT; p=0.021, r=0.33), diametro biparietale (DBP; p=0.002, r=0.44) e volume placentare (p=0.016, r=0.46).
In particolare, mettendo a confronto le due popolazioni, ovvero coloro che hanno uno score nutrizionale soddisfacente (score ≥ 6) e coloro che hanno uno score nutrizionale non soddisfacente (score < 6), abbiamo notato che il valore del volume placentare sia correlato con lo score nutrizionale in maniera statisticamente significativa (p=0.014): la prima popolazione ha un volume placentare maggiore [65.16 (51.3 – 78.8) cc] rispetto alla seconda [31.25 (26.0 – 54.5) cc].
Tale dato è risultato indipendente dagli indici di funzionalità placentare, quale l’indice di pulsatilità medio delle arterie uterine.

Valutando, invece, l’associazione tra score nutrizionale, markers fetali e placentari del I trimestre di gravidanza e outcomes materni e feto-neonatali non sono state evidenziate correlazioni significative.

Infine, la valutazione dell’impatto dello score nutrizionale sull’incidenza di outcomes avversi materni e feto-neonatali ha mostrato che:
• tra le 4 pazienti aventi uno score nutrizionale non soddisfacente (score < 6), solo una paziente ha avuto un outcome positivo della gravidanza (25%), mentre tre pazienti (75%) hanno avuto outcomes avversi della gravidanza (taglio cesareo urgente per alterazioni della cardiotocografia / per distacco di placenta / per travaglio di parto in paziente pre-termine con feto podalico, corionamniosite di III grado, oligoidramnios e restrizione della crescita fetale intrauterina);
• tra le 23 pazienti aventi uno score nutrizionale soddisfacente (score ≥ 6), 12 pazienti (52.2%) hanno avuto outcomes avversi della gravidanza (taglio cesareo d’urgenza per alterazioni della cardiotocografia / per attività contrattile uterina in paziente con pregresso taglio cesareo, diabete gestazionale, restrizione della crescita fetale intrauterina, Large for Gestational Age -LGA-, pre-eclampsia, colestasi gravidica) e 11 pazienti (47.8%) hanno avuto outcomes positivi della gravidanza.
Questo risultato non è statisticamente significativo a causa della bassa numerosità del campione preso in esame; tuttavia, coloro che hanno uno score nutrizionale non soddisfacente (score < 6) hanno una maggiore tendenza ad avere un outcome avverso della gravidanza.

Il fine ultimo di questo studio è valutare gli effetti della nutrizione materna sull’evoluzione della gravidanza, in quanto la dimostrazione di una relazione tra score nutrizionale e parametri della gravidanza avrebbe un forte impatto nella pratica clinica.

In particolare, i risultati della nostra analisi suggeriscono che la popolazione con uno score nutrizionale non soddisfacente (score < 6) abbia un volume placentare ridotto nel I trimestre e sia più esposta ad outcomes avversi della gravidanza.
Tuttavia, casistiche più ampie sono necessarie per confermare tali correlazioni ed, eventualmente, validare altre associazioni tra score nutrizionale e parametri della gravidanza.

Da queste osservazioni, si evince che la nutrizione materna prima e durante la gravidanza svolge un ruolo importante nella corretta evoluzione di una gravidanza.
In conclusione, alla luce di queste evidenze, alle donne dovrebbe essere consigliata una dieta e uno stile di vita adeguati, da seguire prima e durante la gestazione: un corretto counselling nutrizionale periconcezionale è un punto cruciale per la donna in gravidanza.

Lo score nutrizionale potrebbe aiutare ad identificare gruppi di pazienti suscettibili ad outcomes materno-fetali sfavorevoli, permettendo di controllare in maniera più stringente queste pazienti e migliorare la qualità di vita in termini di salute delle generazioni future.
Da questo studio, inoltre, data la correlazione tra score nutrizionale non soddisfacente (score < 6) e volume placentare ridotto nel I trimestre, indipendentemente dagli indici di funzionalità placentare alla velocimetria doppler, potremmo ritenere utile approfondire lo studio istologico placentare con lo scopo di individuare alterazioni tissutali e/o markers biochimici indicativi di alterata efficienza placentare.
Infine, il volume placentare ridotto nel I trimestre non impatta sull’outcome materno e feto-neonatale della gravidanza, ma potrebbe eventualmente predisporre allo sviluppo di varie patologie dell’età adulta; pertanto, sarebbe importante ed interessante seguire nel tempo l’evoluzione della salute dei neonati appartenenti a questo studio.