• alfa-sinucleina
• barriera epiteliale intestinale
• cellule enterogliali
• IEC-6
• IL-1 beta
• infiammazione intestinale
• malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (MP) è caratterizzata dalla presenza di disfunzioni del tratto gastrointestinale (GI) che si riscontrano in circa l’80% dei pazienti, manifestandosi a tutti gli stadi della malattia. Recenti studi sostengono che l’insorgenza della MP sia riconducibile ad alterazioni che originano nell’apparato digerente, per poi diffondersi progressivamente a livello centrale, attraverso determinate vie nervose e immunitarie che collegano l’intestino al cervello. In particolare, esistono evidenze crescenti che suggeriscono come i cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale possano contribuire alla patogenesi di varie malattie neurodegenerative centrali. Negli ultimi anni diversi studi scientifici hanno osservato che l’accumulo di α-sinucleina (αS) a livello dei neuroni mienterici, il cambiamento nella composizione del microbiota, l’alterata permeabilità intestinale, insieme a risposte infiammatorie intestinali, possono contribuire allo sviluppo delle disfunzioni enteriche in pazienti con MP a qualsiasi stadio della malattia. Sulla base di queste considerazioni, lo scopo della tesi è stato quello di valutare in un modello animale transgenico (Tg) di MP a 9 mesi di età il rapporto tra l’accumulo di αS, l’attivazione del sistema neuro-immunitario enterico e l’alterazione della barriera epiteliale intestinale a livello del colon distale nelle fasi precoci della malattia, prima dell’insorgenza della neurodegenerazione centrale. Il presente studio ha avuto anche lo scopo di chiarire il ruolo della glia enterica nei processi immuno-infiammatori associati ad una alterata permeabilità epiteliale intestinale. A tale scopo, è stato valutato l’accumulo di αS, i livelli di interleuchina-1β (IL-1β) e l’espressione di occludina e zonulina in tessuti di colon distale di topi Tg a 9 mesi di età. I risultati hanno mostrato un accumulo significativo di αS, alti livelli di IL-1β e una riduzione dell’espressione di occludina. Alla luce di tali evidenze è possibile ipotizzare che nella MP un accumulo precoce a livello enterico di αS possa determinare il rilascio di IL-1β da parte delle cellule del sistema immunitario con conseguente alterazione della barriera epiteliale intestinale, traslocazione batterica mucosale, cronicizzazione del processo flogistico e conseguente disfunzione motoria intestinale.
In presenza di infiammazione, le cellule gliali enteriche acquisiscono fenotipi anormali, liberando mediatori pro-infiammatori (IL-1β, IL-6, INF-γ, TGF-β) e fattori neurotrofici (BDNF, GDNF, NGF), che potrebbero svolgere un ruolo significativo nel rimodellamento neuronale enterico e quindi nella dismotilità associata ad infiammazione. Infatti, le cellule gliali enteriche (EGC), che fungono da ponte tra le cellule infiammatorie immunitarie e il SNE, rispondono funzionalmente a segnali immunomodulatori come citochine, batteri e neurotrasmettitori rilasciati nell'ambiente circostante. Al fine di valutare una possibile correlazione tra questi eventi, sono stati condotti esperimenti su due linee cellulari: la linea cellulare EGC di ratto, per lo studio delle funzioni e delle vie di segnalazione della glia enterica e la linea cellulare intestinale di ratto IEC-6, per lo studio delle caratteristiche morfo-funzionali dell’epitelio intestinale. Le cellule EGC sono state stimolate con LPS e αS per 48 ore, successivamente, è stato eseguito il mescolamento del mezzo delle EGC con quello delle IEC-6 per 96 ore. I risultati ottenuti hanno evidenziato che la combinazione LPS e αS determina il rilascio di IL-1β nel sopranatante ed il trattamento delle IEC-6 con tale mezzo è associato ad una riduzione dell’espressione di ZO-1 ed occludina rispetto alle IEC-6 incubate con il mezzo senza trattamento. Ciò suggerisce che l’accumulo di αS osservato negli animali Tg a 9 mesi è in grado di ridurre indirettamente l’espressione delle giunzioni strette nelle IEC-6, probabilmente attraverso il rilascio di IL-1β da parte delle EGC. Questi risultati mostrano per la prima volta una correlazione tra accumulo della proteina αS, attivazione del sistema neuro-immunitario enterico ed alterazione della barriera epiteliale intestinale, con particolare riguardo per le cellule gliali enteriche e il loro ruolo chiave nel mediare segnali infiammatori nel SNE. Questi eventi fisiopatologici rappresentano uno dei primi segni della MP che potrebbero contribuire alle alterazioni motorie intestinali e, attraverso l’asse intestino-cervello, alla neurodegenerazione e neuroinfiammazione centrale.