• carcinoma colorettale
• cetuximab

Il cetuximab, anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l’epidermal growth factor receptor (EGFR), è un farmaco indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico (mCRC) che non hanno mutazioni del gene KRAS. Il suo impiego in monoterapia o in associazione alla chemioterapia consente di aumentare significativamente la sopravvivenza globale di questi pazienti.
Oltre allo studio di nuovi bersagli terapeutici e allo sviluppo di farmaci e strategie di trattamento innovative, tra le maggiori sfide attuali della ricerca in oncologia vi sono l’identificazione di fattori predittivi di risposta ai trattamenti e la definizione dei meccanismi di resistenza acquisita. Questi aspetti di ricerca traslazionale sono di straordinaria importanza in relazione all’uso di cetuximab nel trattamento del mCRC, non potendo prescindere da una valutazione del rapporto costi-benefici, che tenga in considerazione i potenziali effetti avversi, oltre all’impatto economico del farmaco.
A tal proposito presso l’Unità di Oncologia Medica Universitaria di Pisa è stata condotta un’analisi esplorativa sull’andamento temporale delle concentrazioni di 4 specifici ligandi endogeni di EGFR (AR, EGF, TGF-α, HB-EGF) durante trattamento con cetuximab e irinotecano bisettimanale in una coorte di pazienti affetti da mCRC in linee avanzate di trattamento. I livelli di ligandi venivano misurati prima di ogni ciclo di terapia e dopo un’ora dal termine dell’infusione di cetuximab al primo e al secondo ciclo . Le concentrazioni plasmatiche dei ligandi sono state determinate per mezzo di saggi elisa presso la Divisione di Farmacologia (Dipartimento di Medicina Interna della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Pisa). L’analisi mutazionale di KRAS e BRAF tramite PCR e sequenziamento di DNA genomico ottenuto dopo microdissezione da campioni fissati ed inclusi in paraffina è stata effettuata presso la Divisione di Anatomia Patologica 3 (Dipartimento di Chirurgia della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Pisa). I pazienti sono stati rivalutati ogni 8 settimane tramite TC e la risposta è stata valutata secondo i criteri RECIST.
Sono stati inclusi in questo studio 45 pazienti, di cui 34 KRASwt. Sette (21%) pazienti KRASwt hanno ottenuto una risposta parziale. Ad un follow up mediano di 22.1 mesi, la PFS mediana è risultata di 3.3 mesi e l’OS mediana di 6.9 mesi.
Le concentrazioni basali di AR dei pazienti KRASwt osservate risultano significativamente minori rispetto a quelle dei pazienti mutati (livelli medi 41.9 vs 105.5pg/ml). Nei pazienti KRASwt le concentrazioni di AR aumentano nel corso dei cicli di terapia e, in particolare, si osserva un aumento precoce ad un’ora dal primo ciclo mentre questo non avviene nei pazienti mutati. Analizzando l’incremento precoce di AR come variabile continua, si osserva che nella popolazione KRASwt questo è associato a peggiore outcome clinico, essendo più alto nei pazienti che al momento del controllo TC avevano riportato risposta parziale al trattamento. Allo stesso modo, un minore incremento precoce di AR si associa a miglioramento della sopravvivenza globale e libera da malattia.
Le concentrazioni di AR ad un’ora dal primo ciclo sono state analizzate come variabile discreta, individuando un valore soglia di 42 pg/ml (analisi ROC) per distinguere i pazienti con alti (1hr-high) e bassi (1hr-low) livelli precoci di AR. Tra i 17 pazienti KRASwt 1hr-high solo uno (6%) ha avuto risposta alla terapia, mentre 16 (97%) non hanno risposto, mentre tra i pazienti 1hr-low il 36% aveva avuto risposta parziale (test chi-quadro: p=0.067).
Nella popolazione KRASwt, i livelli plasmatici di EGF diminuiscono in modo significativo precocemente dopo ogni somministrazione di cetuximab, e ad oggi i meccanismi che controllano questo comportamento non sono ancora stati chiariti completamente. Le concentrazioni plasmatiche di EGF tendono ad aumentare in cicli successivi, e in particolare dal primo al secondo. Analizzando l’incremento di EGF in questo intervallo, si osserva che nella popolazione KRASwt questo è associato alla risposta obiettiva, essendo più alto nei pazienti che al momento del controllo TC non hanno riportato risposta parziale al trattamento.
Oltre alle modifiche precoci dei livelli dei ligandi, è stato valutato se al momento della rivalutazione TC le concentrazioni di questi correlassero con la risposta. Nella popolazione KRASwt al momento del controllo radiografico, i livelli di HB-EGF sono significativamente maggiori nei pazienti che non hanno avuto risposta alla terapia rispetto a coloro che hanno avuto risposta parziale (34.7±4.3 vs 15.3±0.2 pg/ml, t-test: p=0.0009) e differenze simili si osservano anche per quanto riguarda le concentrazioni di AR ed EGF.
Questa analisi ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche dei ligandi di EGFR variano durante il trattamento con cetuximab e irinotecano e tale andamento nel tempo può differire sia in relazione allo stato mutazionale della neoplasia che alla risposta al trattamento. L’innalzamento di AR ad un’ora dalla somministrazione di cetuximab potrebbe rappresentare un marker predittivo di resistenza agli antiEGFR e il presente studio aiuta a comprendere le basi di resistenza intrinseca o acquisita all’inibizione di EGFR. Al momento è in corso un’esperienza prospettica per confermare i risultati preliminari di questo studio.