• amiloidosi da transtiretina
• Patisiran
• rna interference

Dopo un duro percorso di ricerca, la terapia con RNAi ha abbracciato il suo primo successo nel 2018 con l’approvazione da parte della FDA e dalla Commissione Europea di patisiran. Grazie a questo grande e storico passo avanti, in questo campo si apre una nuova finestra per l’intero settore farmaceutico-industriale. Nelle evidenze cliniche finora disponibili, patisiran si è rivelato un farmaco che, attraverso il meccanismo dell’RNAi, permette un miglioramento dei sintomi neuropatici e della qualità di vita nei pazienti con TTR-FAP. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il trattamento ottimale per ogni determinata tipologia di paziente. È possibile che la terapia di silenziamento genico, in combinazione con la terapia di stabilizzazione della TTR, o con un agente che rimuova la deposizione di fibrille amiloidi, possa dare ulteriori benefici. Con i nuovi studi clinici, le prospettive per i pazienti con ATTR stanno diventando sempre più promettenti. Nonostante la storia di successo del patisiran e di molti altri farmaci a base di RNAi, attualmente in sperimentazione, è necessario superare diverse barriere tecniche e rischi affinché tali terapie possano rappresentare una strategia nella cura di molte altre malattie. Sebbene i farmaci basati su siRNA coniugati con GalNac e stabilizzati metabolicamente siano ancora in fase di sviluppo clinico, la potenza e la sicurezza di questi agenti osservata in diverse malattie epatiche, lasciano spazio all’ottimismo, così come la progressione di altri candidati RNAi per indicazioni oculari, renali e del SNC. La terapia a base di RNAi potrebbe avere un impatto esteso se la distribuzione sistemica ai tessuti non epatici e non renali diventasse più facilmente praticabile. Dal punto di vista clinico, gli sforzi della ricerca si stanno incentrando nel trovare nuovi metodi efficaci per la somministrazione sistemica di farmaci RNAi ad altri tessuti rispetto a quelli epatici e renali, insieme al miglioramento di altre caratteristiche farmacocinetiche, ma anche farmacodinamiche. Si spera che l’ulteriore sviluppo di modifiche chimiche, così come la migliore comprensione dei percorsi cellulari che regolano la fuga endosomica e l’endocitosi, permettano in un futuro non lontano di risolvere le problematiche che si sono manifestate fino ad oggi. Anche se il primo farmaco RNAi è stato approvato, siamo ancora molto lontani dal comprendere gli effetti a lungo termine della terapia con siRNA in vivo nei soggetti umani.
Una sfida importante per la sicurezza della terapia a base di RNAi è quella di ridurre i rischi di effetti off-target del farmaco. I pericoli inziali relativi alle modifiche chimiche degli RNAi, ai sistemi di rilascio non virali e all’immunogenicità, possono
spesso essere identificati in corso di sperimentazione preclinica ed eliminati nel corso dello sviluppo dei farmaci. Tuttavia, le sequenze specifiche di RNA rimangono le principali componenti e fonti di pericolo per questi farmaci. Gli strumenti bioinformatici possono migliorare la progettazione di siRNA con una regione seed che sia solo parzialmente complementare con trascritti off-target.
Per quanto riguarda il miglioramento della veicolazione del farmaco, l’utilizzo di eccipienti multifunzionali o, in alternativa, lo sviluppo di sequenze di RNAi metabolicamente stabilizzate e di coniugazione con ligandi, potrebbero consentire un
efficace trasporto in un numero crescente di tessuti extra-epatici senza la necessità di formulazioni complesse.
I problemi citati sono sicuramente impegnativi, ma la storia di 20 anni di sviluppo nel campo dei farmaci a base di RNAi è una testimonianza della possibilità di farli diventare sempre di più una realtà nella terapia di molte malattie.