• Outcome del linfoma nella sindrome di Sjogren

Introduzione: La Sindrome di Sjögren è una malattia cronica autoimmune sistemica caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche e sierologiche, caratteristicamente da un’infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine (prevalentemente delle ghiandole salivari e di quelle lacrimali) che porta a gravi alterazioni anatomiche-funzionali delle ghiandole stesse determinando secchezza del cavo orale e dei bulbi oculari, ossia a una sindrome sicca oculare e orale. Oltre alle due ghiandole principali possono essere colpiti anche diverse altre ghiandole, organi e sistemi (manifestazioni extraghiandolari) con complicanze come il linfoma non-Hodgkin che approfondiremo in questo studio.

Scopo del lavoro: Questa complicanza oncoematologica associata alla sindrome è stata ampiamente studiata in vari studi clinici sottolineando il rapporto tra lo stato infiammatorio persistente della sindrome e l’insorgenza del linfoma, in particolar modo quello MALT, il sottotipo più frequente. In questo studio vogliamo analizzare oltre al linfoma MALT la presentazione clinica e gli aspetti peculiari degli altri sottotipi di linfoma come il DLBCL e il linfoma marginale splenico. Inoltre, vogliamo raccogliere dati sull’outcome a lungo termine dei pazienti affetti dal linfoma pSS-correlato come il tasso di mortalità, la recidiva e l’attività di malattia in termini di ESSDAI. Grazie a questi dati potremo avere maggiori informazioni sull’impatto del linfoma e delle terapie eventualmente intraprese sul decorso della malattia autoimmune e sulla sopravvivenza globale dei pazienti. Infine, potremo raccogliere dati a favore dell’ipotesi dello stretto rapporto tra infiammazione e linfomagenesi nel lungo termine.

Materiali e metodi: È uno studio osservazionale, monocentrico, trasversale, in cui sono stati arruolati i 25 pazienti con la diagnosi di Sjögren con linfoma NHL da una coorte di 553 pazienti seguiti dall’U.O. di Reumatologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana nel periodo 1987-2023. Per ciascun paziente coinvolto, sono stati raccolti dati clinici, laboratoristici, sierologici e strumentali. I dati clinici sono stati registrati in 3 momenti diversi (alla diagnosi della malattia, alla diagnosi del linfoma e all’ultimo follow-up) ed esaminati fino alla data dell’ultimo follow-up. I dati clinici analizzati comprendono: sottotipo NHL, stadio, siti coinvolti, punteggio dell'International Prognostic Index (IPI), splenomegalia, linfoadenopatia, sintomi B (febbre, perdita di peso e sudorazione notturna), Performance Status, fattori predittivi avversi per lo sviluppo dell'NHL nella SS (porpora, crioglobulinemia, ingrossamento della ghiandola parotide) e risultati dei test di laboratorio ottenuti secondo linee guida, compresa l'emoglobina, globuli bianchi e formula leucocitaria, conta piastrinica, lattato deidrogenasi (LDH), fattore reumatoide (FR), livelli sierici del complemento C3 e C4 e infine, parametro più importante, l’attività di malattia secondo l’ESSDAI, utile come marcatore prognostico per valutare il rischio di eventuali complicanze e di progressione della malattia.
Successivamente i pazienti con NHL sono stati valutati per la risposta al trattamento a 4, 6 e 12 mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 6 mesi (follow-up). La risposta completa, il fallimento del trattamento, la ricaduta o la progressione del NHL sono stati valutati secondo i criteri di Cheson et al.
L’analisi statistica è stata condotta mediante due tipologie di variabili: le variabili dicotomiche sono state confrontate utilizzando il test chi-quadro e le variabili continue utilizzando il t-test o le statistiche non parametriche. L'analisi di sopravvivenza è stata eseguita utilizzando il metodo Kaplan-Meier. La recidiva e/o la progressione di malattia e la morte dopo la diagnosi di NHL sono stati definiti come evento nelle curve di sopravvivenza. Il test dei ranghi logaritmici è stato usato per i confronti.
Un p-value < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati: Lo studio ha permesso di mettere in evidenza nella presentazione clinica le peculiarità e le differenze tra le forme di linfoma NHL al momento della diagnosi di Sjögren come, ad esempio, la presenza di splenomegalia che è tipica del linfoma marginale splenico. Non sono emerse differenze demografiche in termini di genere dei pazienti o età alla diagnosi. Nello studio dell’outcome a lungo termine abbiamo riscontrato un tasso di recidiva del 28% e una sopravvivenza del 96% ad un follow-medio complessivo di 196 mesi senza differenze nei pazienti sottoposti a immuno-chemioterapia o a protocollo “wait and see”. Infine, relativamente all’attività di malattia, abbiamo documentato un incremento significativo dell’attività di malattia alla diagnosi di linfoma nella maggior parte dei domini, oltre a quello tipicamente linfonodale, rinforzando l’ipotesi sul rapporto stretto tra attività e linfoproliferazione. Al termine del follow-up nella maggior parte dei casi tale attività si è ridotta alla media di 3,72 quindi nella classe ESSDAI bassa con il rimanente 28% di classe ESSDAI moderata in cui è presente anche l’impegno cutaneo.

Conclusioni: Lo studio ha permesso di documentare la benignità del linfoma in termini di outcome a lungo termine con un impatto minimo sulla prognosi secondo la tipologia e sede di linfoma, attività di malattia, IPI e Performance Status con il tasso di recidiva e la curva di sopravvivenza invariati tra i pazienti trattati e non. Il tasso di mortalità è molto basso confermando la buona prognosi dei pazienti sotto studio. Infine, per quanto riguarda l’attività di malattia, confermiamo che il processo infiammatorio facilita l’insorgenza del linfoma nella sindrome e una sua eventuale recidiva. Si rende necessario, a questo punto, approfondire con studi futuri i risultati del controllo dell’infiammazione reumatologica sulla prevenzione dall’insorgenza del linfoma e delle sue eventuali complicanze.