• Diabete
• eterobicicli
• GLP-1
• Grignard
• N-alcossiammidi

Il diabete mellito è una malattia metabolica complessa che colpisce individui di ogni età. Questa condizione è causata da un eccesso di glucosio nel circolo sanguigno dovuta a un difetto metabolico che si ha in seguito a un’insufficiente secrezione d’insulina dalle cellule beta del pancreas oppure a fenomeni di insulino-resistenza. Nel corso degli anni, si è assistito allo sviluppo di una vasta gamma di farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2. Tra le molte scoperte significative in questo ambito, le "incretine" emergono come un punto di svolta nella ricerca di nuove molecole e terapie innovative per contrastare questa patologia. Le incretine possono essere identificate come degli ormoni intestinali di natura peptidica secreti a livello intestinale in seguito all’ingestione di alimenti. Queste svolgono diverse funzioni, tra le quali quella si favorire la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas. Le principali incretine includono il GLP-1 (Peptide-1 simile al glucagone) e il GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Il GLP-1 è stato dimostrato essere responsabile della maggior parte dell'effetto incretinico, suscitando l'interesse nell'utilizzazione di questo peptide come potenziale trattamento per il diabete di tipo 2 (T2DM). Sfortunatamente il GLP-1 non può essere utilizzato direttamente a causa della sua rapida inattivazione da parte dell'enzima DPP-4, per questo motivo negli ultimi anni sono stati sviluppati analoghi del GLP-1 di natura prevalentemente peptidica. Il gruppo di ricerca del Prof. Pineschi ha sintetizzato un nuovo substrato 1,3- diaza-4-ossa- [3.3.1] -nonene che ha mostrato attività biologica come secretagogo del GLP-1. Successivamente, nel tentativo di ampliare la libreria di composti è stata osservata una reattività particolare sull’eterobiciclo. Per esempio, il trattamento con reattivi di Grignard ha fornito come prodotto principale una tetraidropiridina, risultato dell'attacco del reagente organometallico al carbonio gem-diamminico. Tale attacco ha provocato in maniera inaspettata l'apertura del biciclo, con la rottura del legame C-N. La particolare reattività osservata ha condotto all’ottenimento di varie tetraidropiridine trans-2,3-disostituite. Inoltre, sono state verificate le condizioni ottimali per la reazione di alchilazione con vari reagenti organometallici e catalizzatori metallici.
Gli scopi principali di questo lavoro di tesi sono stati:
1. La sintesi di nuovi composti a struttura 1,3- diaza-4-ossa- [3.3.1] -nonenica con lo scopo di ampliare la libreria di composti da sottoporre a saggi biologici.
2. Lo studio di razioni di apertura dell’anello eterobiciclico con reattivi di Grignard e catalizzatori a base di sali di rame sulla posizione gem-diamminica con l’ottenimento di diverse 1,2,3,6-tetraidropiridine a seconda dei gruppi sostituenti sull’eterobiciclo.
3. Lo studio del meccanismo di un nuovo riarrangiamento ottenuto, con reattivi di Grignard su di acidi idrossammici O-alchilati con alogenuri allilici in cui si ha rottura del legame N-O e formazione di ammidi secondarie.