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Tesi etd-04122011-094209


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
SESTITO, SIMONA
URN
etd-04122011-094209
Title
Sintesi di nuovi agenti antitumorali inibitori specifici del pathway PDK1/Akt a struttura 2-oxo-indolica
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Rapposelli, Simona
Parole chiave
  • anticancer agent
  • agenti antitumorali
  • 2-oxo-indole
  • PDK1
  • Akt
Data inizio appello
28/04/2011;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il processo di carcinogenesi è il risultato di un alterato bilancio tra i fenomeni fisiologici di divisione e crescita cellulare e il normale processo di morte programmata (apoptosi). Nel contesto di questo delicato bilancio, proteine e vie di trasduzione del segnale che regolano la crescita, il differenziamento, e lo sviluppo cellulare spesso subiscono alterazioni genetiche che inducono modifiche oncogeniche. Il pathway di PDK1/Akt è una delle vie di segnalazione più importanti nei meccanismi di crescita e sopravvivenza cellulare.<br>L&#39;iperattivazione di questa via va a modificare il controllo cellulare di questi meccanismi, favorendo fenomeni quali la crescita incontrollata, lo sviluppo di metastasi e, spesso, l&#39;instaurarsi di resistenza alla chemioterapia. <br>Il pathway di Akt è quindi un&#39;interessante target per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali.<br>In particolare l&#39;intervento mirato su tale cascata può portare all&#39;inibizione della proliferazione e della crescita delle cellule tumorali e all&#39;aumento della sensibilità all&#39;apoptosi.<br>Una volta attivata, la cascata di Akt coinvolge numerosi substrati chinasici e fosfatasici, ognuno dei quali presenta un ruolo specifico nella funzionalità cellulare. Il blocco del pathway può quindi avvenire su più livelli. <br>Recenti linee di ricerca si sono dirette verso la sintesi di nuovi composti &#34;duali&#34; che hanno come obiettivo la simultanea inibizione di Akt e di PDK1, giungendo allo sviluppo di nuovi e più efficaci agenti chemioterapici da somministrare come tali o in associazione a chemio e radioterapie già esistenti.<br>Inoltre la contemporanea inibizione di Akt/PDK1 potrebbe migliorare l&#39;attività e la selettività in modo da poter ridurre il dosaggio, riducendo quindi anche gli intensi effetti collaterali, così da aumentare la finestra terapeutica.<br>Partendo dallo studio degli analoghi presenti in letteratura, in questo lavoro di tesi sono stati progettati e sintetizzati nuovi derivati ad azione inibitoria sulla via PDK1/ Akt. Questi composti presentano come scaffold promettente il raggruppamento 2-oxi-indolico, opportunamente sostituito in posizione 3 da sostituenti eterociclici aromatici e in posizione 5 da gruppi aromatici connessi al nucleo indolonico attraverso catene eteroalchiliche.<br>
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