• sirtuine
• SIRT1
• modulatori

Le sirtuine sono una famiglia di deacetilasi NAD+-dipendenti capaci di svolgere attività di prevenzione nei confronti di numerose malattie legate all’invecchiamento. Sono caratterizzate dalla presenza di un dominio catalitico centrale protetto con estensioni N- e C-terminali. I mammiferi presentano sette isoforme di sirtuine e a causa della loro diversa localizzazione cellulare, regolano numerose funzioni cellulari. Esse scindono il legame tra il ribosio e la nicotinammide del NAD+ e trasferiscono il gruppo acetile dalle proteine, che costituiscono il substrato, al loro co-substrato NAD+ tramite un intermedio ADP-ribosio-peptidil imidato, e perciò esse possono essere considerate come transacetilasi piuttosto che deacetilasi. La SIRT1, è l’omologo umano più vicino alla Sir2 del lievito e sebbene sia presente nel nucleo dove modula proteine come la p53, essa modula anche target citosolici implicati nello stress ossidativo, facendo la spola tra nucleo e citoplasma. Negli ultimi 10 anni per capire il ruolo potenziale di SIRT1 nelle varie condizioni patologiche sono stati eseguiti numerosi saggi in vitro, in vivo e trials clinici che hanno evidenziato come i composti attivatori delle sirtuine (STACs) siano sicuri ed efficaci nel trattamento di malattie infiammatorie, malattie metaboliche, malattie legate all’età, infezioni virali, crescita delle cellule tumorali e metastasi. La modulazione dell’espressione della SIRT1 può rappresentare una nuova frontiera per la scoperta di molteplici farmaci utili in terapia. Proprio sulla base di questa idea si è sviluppato il mio progetto di tesi. Il mio laboratorio di ricerca si è infatti occupato di sintetizzare nuovi modulatori della SIRT1, con una struttura chimica che mimi quella del resveratrolo, un efficiente attivatore naturale della SIRT1.