• recettori dopaminergici
• antipsicotici
• S33138

Il nuovo potenziale agente antipsicotico S33138, (N-[4-[2-[(3aS,9bR)-8-ciano-1,3a,4,9b-tetraidro[1]benzopirano[3,4-c]pirrol-2(3H)-yl)-etil]fenil acetamide), presenta un¡¯affinit¨¤ di circa 25 volte maggiore sui recettori dopaminergici umani (h) D3 rispetto ai D2Lh (isoforma lunga) e D2Sh (isoforma corta) con valori di pKi di 8,7, 7,1 e 7,3 rispettivamente. Farmaci antipsicotici classici quali aloperidolo, clozapina, olanzapina e risperidone mostrano invece affinit¨¤ simili verso questi stessi recettori. La prova di binding con [35S]GTP¦ÃS, ha rivelato come l¡¯S33138 sia un antagonista potente e competitivo verso i recettori dopaminergici D3h transfettati in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), mostrando valori di pKB e pA2 (calcolati con il plot di Schild) rispettivamente di 8.9 e 8.7 mentre per antagonizzare i recettori D2Lh e D2Sh sono necessarie concentrazioni pi¨´ alte. Queste propriet¨¤ antagoniste preferenziali di S33138 sui recettori D3h rispetto ai D2Lh sono state messe in evidenza tramite lo studio della fosforilazione di diversi substrati. Studi funzionali sono stati in seguito eseguiti su cellule CHO co-trasfettate con recettori D3h e D2Lh i quali, come ormai noto da tempo, sono in grado di formare eterodimeri. In queste cellule, l¡¯S33138 blocca (pKB, 8.5) l¡¯azione inibitoria dell¡¯agonista quinpirolo sulla formazione di cAMP stimolato da forskolina. Il composto S33138 ¨¨ caratterizzato inoltre da una bassa affinit¨¤ per i sottotipi recettoriali dopaminergici D4h (<5). Concludendo, S33138 presenta un distinto profilo di binding sui recettori dopaminergici D2-like testati e si comporta, contrariamente agli antipsicotici clinicamente disponibili, come un antagonista preferenziale dei recettori D3h rispetto ai D2h.