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Tesi etd-04082020-220816


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
VATTERONI, LAURA
URN
etd-04082020-220816
Title
Sintesi di nuovi potenziali inibitori di tirosina chinasi a struttura diidropirimidochinazolinica per la terapia antitumorale
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • tumore
  • inibitori tirosina chinasi
Data inizio appello
28/04/2020;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
In un organismo sano esiste un perfetto equilibrio fra vita e morte cellulare: se tale armonia viene meno possono insorgere mutazioni nel DNA con conseguente proliferazione cellulare incontrollata, che può sfociare in alterazione neoplastica. Per avviare il processo di cancerogenesi sono necessarie l’attivazione di oncogeni promuoventi la crescita e l’inattivazione di geni oncosopressori: tali alterazioni genomiche sono imputabili sia a mutazioni ereditarie che ad agenti ambientali. Tutte le cellule tumorali presentano proprietà biologiche peculiari, denominate “hallmarks”, quali: proliferazione indipendente dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori della crescita cellulare, resistenza all’apoptosi, immortalità, alterazione del metabolismo energetico, fuga immunitaria, infiammazione, instabilità genomica, promozione dell’angiogenesi e capacità di invadere i tessuti formando le metastasi.
Le proteine tirosina chinasi sono enzimi capaci di trasferire un gruppo γ-fosfato dell’ATP ad un residuo tirosinico di uno specifico substrato e ricoprono un ruolo chiave nella trasduzione del segnale, regolando processi quali la proliferazione, il differenziamento cellulare, l’angiogenesi, l’apoptosi ed il metabolismo energetico. Un’eccessiva attività chinasica determina anomalie, qualitative o quantitative, nella cascata di trasduzione ed è dunque alla base di patologie, tra cui il cancro. Per tale ragione, le tirosin-chinasi e le relative vie di segnalazione cellulare costituiscono un potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali, come anticorpi monoclonali e piccole molecole inibitrici delle chinasi (TKIs). Tali farmaci possono essere progettati per andare a colpire specifici bersagli cellulari ed essere, dunque, i protagonisti di quella che viene chiamata “terapia a bersaglio molecolare” (targeted therapy). Tuttavia, spesso, il processo di cancerogenesi vede il coinvolgimento di svariate proteine chinasi ed è quindi utile avvalersi di un approccio “multitarget”, in grado di modulare l’attività di più pathways. Tale terapia può prevedere la simultanea somministrazione di più molecole, ciascuna attiva su una precisa proteina chinasi, oppure la somministrazione di una singola molecola, capace di inibire più tirosine chinasi. Ad oggi sono svariati i farmaci inibitori multitarget di tirosin-chinasi approvati per l’uso clinico nel trattamento del cancro. Essi esplicano il loro effetto, principalmente, inibendo la conformazione attiva delle chinasi, in quanto competono con la molecola di ATP; dal punto di vista strutturale sono caratterizzati da uno scaffold polieterociclico opportunamente sostituito.
In questo ambito, il gruppo di ricerca presso il quale è stato svolto il presente lavoro di tesi si occupa, da diversi anni, di progettazione e sintesi di derivati a struttura eteropolicilica, quali potenziali inibitori di tirosina chinasi. In particolare, recentemente, sono stati sintetizzati, vari sistemi benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici, con potenziale attività antiproliferativa. La maggior parte di questi composti ha mostrato un evidente profilo inibitorio su diverse proteine chinasi e una promettente attività antiproliferativa su tre diverse linee cellulari tumorali: carcinoma epidermico, adenocarcinoma della cervice, mesotelioma bifasico. Alla luce di tali risultati, lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello di progettare e sintetizzare una libreria di derivati 5,6-diidropirimido[4,5-f]chinazolinici, quali nuovi potenziali inibitori multichinasici. Lo scaffold 5,6-diidropirimido[4,5-f]chinazolinico dei nuovi composti deriva formalmente da quello dei derivati piridotiopiranopirimidinici in cui è stato rimosso l’atomo di zolfo, il quale sembra non intervenire nell’interazione con la proteina target e sono stati introdotti sia un atomo di azoto sull’anello piridinico, a fornire un ulteriore nucleo pirimidinico, che un secondo gruppo arilico alla posizione N8. Sono stati, dunque, sintetizzati composti portanti alle posizioni 2 e 8 dell’eterociclo centrale due residui anilinici opportunamente sostituiti, con il fine di implementare i siti di potenziale interazione delle nuove molecole con la proteina bersaglio.
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