• antagonisti di MC4R
• composti ad attività antitumorale
• derivati indazolici
• MC4R

Il mio lavoro di tesi ha avuto come obiettivo la progettazione, la sintesi e la valutazione funzionale di composti eterociclici azotati, pensati come antagonisti del recettore per le melanocortine, isoforma IV (MC4R), con lo scopo di ottenere nuovi candidati farmaci a duplice azione antitumorale/anticachettica. MC4R è un recettore facente parte del sistema delle melanocortine, è accoppiato a proteine G e presenta sette domini transmembrana. Esso è principalmente espresso nel cervello ed è stato dimostrato che il suo mRNA è localizzato nelle regioni del talamo, dell'ipotalamo e dell'ippocampo ed è presente anche nel giro dentato, nella corteccia e nell'amigdala. Quando attivato dal suo ligando, l'ormone alfa-melanocita-stimolante (α-MSH), MC4R promuove sazietà, dispendio energetico e perdita di peso. È stato dimostrato infatti che l’espressione genica di MC4R sia importante per il mantenimento dell'omeostasi energetica e mutazioni di questo recettore sono la causa della forma monogenica più comune dell'obesità umana. Si è inoltre visto che può essere coinvolto nella cachessia, perdita di peso involontaria, una sindrome devastante associata a molte malattie croniche tra cui cancro. A differenza della fame, dove il corpo tenta di combattere l'apporto calorico limitato rallentando il metabolismo e bruciando i grassi per risparmiare muscolo, la cachessia deriva dall'aumento del metabolismo e comporta una perdita perniciosa di massa magra. Quest'ultimo aspetto la rende la principale causa di morbilità e mortalità in Italia e contribuisce alla riduzione della qualità della vita e della sua aspettativa nelle malattie croniche. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che il sistema delle melanocortine è coinvolto nella patogenesi dell'anoressia e della perdita di peso associate alla cachessia per cui l'antagonismo dell'MC4R da parte di piccole molecole ha dimostrato alleviare questa patologia. Il più rilevante tra questi composti è risultato essere il derivato imidazolico ML00253764, sviluppato dai laboratori Abbott, che mostra protezione contro la perdita di peso corporeo indotta da tumore dopo somministrazione cronica e periferica.
Un recente studio ha valutato la presenza e l’espressione dell’isoforma recettoriale MC4 nelle cellule tumorali di Glioblastoma, che rappresenta circa il 50% di tutti i gliomi e tra questi tumori è il più maligno. Nonostante i progressi terapeutici registrati nell'ultimo decennio, il trattamento del GBM rimane difficile a causa della sua resistenza alla radiochemioterapia. L'attuale standard di cura per i pazienti con GBM di nuova diagnosi è costituito dalla combinazione di temozolomide con radioterapia.
L'antagonista selettivo di MC4R, ML00253764, ha determinato un'attività antiproliferativa e proapoptotica nelle cellule di GBM attraverso l'inibizione della fosforilazione di ERK1/2 e Akt. La combinazione simultanea di temozolomide e ML00253764 ha determinato un effetto altamente sinergico sulle cellule GBM. La stessa combinazione in vivo ha mostrato una forte e significativa riduzione dei volumi del tumore GBM rispetto ai singoli trattamenti farmacologici, con un eccellente profilo di tollerabilità. Inoltre ML00253764, potendo contrastare la cachessia tumorale, può dare in linea di principio un ulteriore vantaggio clinico nei pazienti con carcinoma GBM. Il composto in oggetto è tuttavia caratterizzato da una bassa biodisponibilità, che ne limita il reale sviluppo come candidato farmaco efficace. Mi sono quindi impegnata nel progettare e sintetizzare composti eterociclici azotati ispirandomi alla molecola di riferimento ML00253764. I nuovi derivati, caratterizzati da una struttura rigida e compatta, possono mantenere porzioni farmacoforiche indispensabili per l’interazione con il recettore MC4 e presentare al contempo un profilo farmacocinetico idoneo per una distribuzione efficace a livello centrale. In ultimo sono stati effettuati saggi preliminari in vitro su linee commerciali di melanoma A-2058, caratterizzate per la presenza del recettore target, con evidenza dell’attività antiproliferativa dei composti sintetizzati.