• composti ad attività antitumorale
• inibitori ALDH
• ALDH

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla progettazione e sintesi di nuovi inibitori dell’enzima aldeide deidrogenasi (ALDH), con particolare riferimento agli inibitori della sottofamiglia ALDH1A, la quale comprende le isoforme enzimatiche ALDH1A1, ALDH1A2, e ALDH1A3.
La superfamiglia dell’aldeide deidrogenasi umana comprende 19 isoforme enzimatiche NAD(P+) dipendenti che catalizzano irreversibilmente l'ossidazione di aldeidi di derivazione sia endogena che esogena nei rispettivi acidi carbossilici e CoA esteri. L’attività di ALDH è espressa in modo costitutivo nei tessuti di mammifero, raggiungendo i livelli più alti nel fegato e a seguire nei reni, utero e cervello.
Gli enzimi di questa famiglia possiedono importanti funzioni fisiologiche e tossicologiche ed hanno uno spettro sorprendentemente ampio di attività biologiche. Le attività cruciali di ALDH sono la biosintesi dell'acido retinoico, (importante regolatore dello sviluppo dei vertebrati) e il metabolismo del neurotrasmettitore GABA.
L'attività di ALDH supporta anche l'omeostasi cellulare attraverso la protezione da specie reattive dell'ossigeno generate in condizioni di stress ossidativo.
Dal punto di vista tossicologico, l’attività deidrogenasica dell’enzima è importante nel metabolismo dell’alcol e per l'omeostasi cellulare, intervenendo ad eliminare le aldeidi reattive.
L'attività di ALDH è importante sia nelle cellule staminali normali che in quelle tumorali, con particolare importanza per la sovra-espressione delle isoforme ALDH1A1, ALDH1A2, e ALDH1A3. Pertanto, è interessante notare come queste isoforme enzimatiche siano comunemente utilizzate come marcatori sia per le cellule staminali che per le cellule staminali tumorali (CSC).
Oltre ad essere considerato un marker per le cellule staminali, ALDH può anche regolare le funzioni cellulari legate all'auto-rinnovamento, all'espansione, alla differenziazione, alla resistenza ai farmaci e alle radiazioni che le CSC possiedono. Per questi motivi è ritenuto un valido target nel trattamento di molti tumori.