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Il gene NBS1 appartiene a pathways per l’integrità del genoma. Il gene che mappa sul braccio lungo del cromosoma 8, è costituito da 16 esoni e codifica per due trascritti che sono espressi in tutti i tessuti . Entrambi i trascritti codificano per una proteina chiamata Nibrina (p95) . Nei fibroblasti normali nibrina è associata a hMRE11, hRAD50 a formare il complesso MRE11/RAD50/NBS1 deputato alla riparazione delle rotture a doppia elica del DNA . Mentre mutazioni germinali bialleliche di NBS1sono note per causare una condizione autosomica recessiva, la sindrome di Nijmegen, mutazioni di NBS1 in eterozigoti sono state recentemente associate ad un aumento del rischio di diversi tumori ,tra cui il carcinoma mammario L’obiettivo principale di questa tesi è indagare la presenza di alterazioni germinali del gene NBS1in pazienti affette da cancro della mammella sospetto ereditario.
A questo scopo, sono state analizzate 24 pazienti con carcinoma mammario familiare e/o ad insorgenza precoce (<36 anni) in cui l’analisi dei geni BRCA1 e BRCA2 non aveva evidenziato mutazioni patogenetiche.
Utilizzando Dna estratto da sangue periferico, sono stati amplificati tramite PCR i 16 esoni del gene; poi sequenziati per sequenziamento diretto automatizzato.
Dall’analisi delle sequenze sono stati riscontrati dei polimorfismi in eterozigosi già descritti in letteratura: la frequenza di questi è stata confrontata con quella di 96 controlli sani con la medesima provenienza geografica dei casi.
Più rilevante è stato il riscontro della mutazione frameshift 266delTT in un caso. La mutazione che non risulta essere stata descritta precedentemente non è stata ritrovata negli altri casi né nei 200 cromosomi di controllo analizzati. La paziente portatrice ha sviluppato all’età di 31 anni un carcinoma mammario di oltre 2cm di diametro, con metastasi ai linfonodi ascellari, di alto grado istologico e non esprimente i recettori ormonali. La sorella che attualmente ha 57 anni ed è asintomatica, è stata esclusa la presenza della mutazione.