• sintesi
• Streptococcus pneumoniae
• tetrasaccaride zwitterionico
• vaccino

Lo Streptococcus pneumoniae (SP) è un batterio diplococco Gram+, facente parte della flora batterica del tratto respiratorio superiore capace di migrare all’interno del corpo umano causando malattie potenzialmente letali, come polmonite, batteriemia e meningite. Esso rappresenta la principale causa di mortalità nel mondo, colpendo in particolare bambini, anziani e soggetti immunodeficienti. Le infezioni da S. pneumoniae sono causate dalla colonizzazione dei ceppi batterici che legandosi ai recettori glicoproteici delle cellule epiteliali umane, favoriscono la produzione di enzimi idrolitici che modificano i carboidrati bioattivi delle cellule della mucosa, producendo sequenze di carboidrati che il patogeno utilizza per diffondersi all’interno dell’organismo e causare l’infezione.
Il principale fattore di virulenza del batterio è rappresentato dalla capsula batterica composta da polisaccaridi ad alto peso molecolare costituiti da numerose unità oligosaccaridiche ripetute. A causa della virulenza del batterio e della resistenza agli antibiotici, sono stati sviluppati vaccini basati sull’uso dei polisaccaridi capsulari (CPS), che inducono la produzione di anticorpi in grado di attivare il sistema del complemento e promuovere l’opsonizzazione batterica e la fagocitosi. È noto infatti che i polisaccaridi capsulari di molti batteri patogeni generano una risposta anticorpale in grado di determinare una protezione specifica. Sebbene esistano più di 90 sierotipi differenti di pneumococco, i vaccini ad oggi in uso proteggono da quelli che più frequentemente causano la malattia, come ad esempio SP14, SP19F e SP19A. La risposta anticorpale generata dall’uso di vaccini polisaccaridici nativi (Pneumovax 23-PPSV23) è T-indipendente e ciò implica assenza di memoria immunogenica e periodo di protezione limitato e risulta quindi scarsamente efficace specialmente nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Per ovviare a questo inconveniente i vaccini di nuova generazione (Prevnar 7-PCV7, Prevnar 13-PCV13) contengono polisaccaridi capsulari (CPS) o loro frammenti coniugati a proteine con proprietà immunogeniche in grado di convertire la risposta immunitaria da T-indipendente a T-dipendente e indurre una memoria immunologica. È da sottolineare che tutti i vaccini in commercio possono presentare problematiche ascrivibili all’eterogeneità, agli eventuali contaminanti biologici e chimici e alla variabilità strutturale presente nei differenti sierotipi della stessa specie. Risulta quindi di interesse sviluppare nuovi vaccini sintetici, a struttura definita, che permettano di ottenere analoghi strutturali di frammenti saccaridici capsulari nativi aventi immunogenicità paragonabile. Ricerche in letteratura hanno evidenziato che alcuni Polisaccaridi Zwitterionici (ZPSs), caratterizzati dalla presenza di cariche opposte sulle unità ripetitive, sono in grado di indurre una risposta immunitaria T-dipendente, in quanto interagiscono direttamente con le cellule T e le cellule presentanti l’antigene (APCs), senza la necessità di coniugare il polisaccaride con una proteina immunogenica. L’attività immunostimolatoria è ascrivibile ad una stimolazione diretta dei recettori Toll-Like 2 (TLR2) dei linfociti B e all’azione, attraverso un meccanismo ossidativo, a livello del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHCII).
Questa tesi si inserisce all’interno di un progetto di ricerca volto alla sintesi di analoghi zwitterionici dell’unità ripetitiva tetrasaccaridica del polisaccaride capsulare dello Streptococcus pneumoniae 14 (SP14) che rappresenta l’unità minima in grado di produrre, se coniugata ad una proteina carrier, una risposta anticorpale specifica contro lo SP14.