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Tesi etd-04042018-104400


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
MORI, MARTINA
URN
etd-04042018-104400
Title
Sintesi di nuovi derivati N-1-idrossipiperidin-2,6-dionici quali inibitori della Metalloelastasi da Macrofagi
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Nuti, Elisa
relatore Dott.ssa Cuffaro, Doretta
Parole chiave
  • MMP-12
  • ZBG
  • Inibitori selettivi
  • Matrixine
Data inizio appello
18/04/2018;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
18/04/2021
Riassunto analitico
Le metalloproteasi di matrice (MMPs) costituiscono una famiglia comprendente più di 20 enzimi <br>proteolitici, e in particolare sono endopeptidasi Zinco dipendenti. A livello fisiologico, agiscono <br>andando a degradare differenti componenti della matrice extracellulare (ECM), garantendone il <br>turnover. Una loro sovraespressione è coinvolta in una serie di patologie infiammatorie, come osteoartrite, artrite reumatoide, patologie vascolari e tumorali. 1 <br>L&#39;espressione delle MMPs a livello della matrice extracellulare è regolata a vari livelli: trascrizionale, <br>post-trascrizionale, e tramite la regolazione dell&#39;azione inibitoria di specifici inibitori tissutali di <br>metalloproteasi (TIMPs). In condizioni non patologiche la regolazione, da parte di TIMPs, esercita <br>un ruolo chiave per mantenere l’equilibro tra i processi di distruzione e generazione dei costituenti <br>della matrice extracellulare. La compromissione di questo equilibrio, a causa di una iperattivazione <br>delle MMPs, determina l’insorgenza di numerose patologie degenerative e infiammatorie. In <br>particolare, la MMP-12 è espressa a livello dei macrofagi, delle cellule epiteliali dei bronchi e delle <br>cellule muscolari lisce delle vie respiratorie. Una sua sovraespressione è correlata sia a patologie <br>infiammatorie acute o croniche a livello polmonare come COPD (Chronic Obstructive Pulmonary <br>Disease) ed enfisema, sia allo sviluppo di aneurisma e aterosclerosi (la MMP-12 ad esempio stimola la proliferazione delle VSMCs: Vascular Smooth Muscle Cells, a livello della vena safena). 2 3 Lo <br>sviluppo di inibitori selettivi della MMP-12 può essere quindi utile nel trattamento di infiammazioni <br>polmonari e patologie cardiovascolari. <br>Gli inibitori delle metalloproteasi (MMPIs) sono in genere costituiti da una catena di natura apolare, <br>in grado di interagire con l&#39;enzima tramite legami non covalenti, e da un gruppo in grado di chelare <br>lo ione Zinco (ZBG: Zinc Binding Groups) presente nel sito catalitico. I più comuni ZBGs sono acidi <br>idrossammici per la loro capacità di chelare lo zinco attraverso un sistema bidentato. Inibitori <br>contenenti come ZBG un acido idrossammico mostrano una potente attività inibitoria nei confronti <br>di MMPs, ma presentano problemi di citotossicità e biodisponibilità. Il gruppo idrossammato può <br>idrolizzarsi a idrossilammina (agente citotossico) e convertirsi nel corrispondente acido carbossilico <br>(avente comunque un&#39;attività inibitoria nei confronti delle MMPs, ma di minore intensità e con un <br>diverso profilo di biodisponibilità e selettività rispetto al composto di partenza). <br>Partendo dai composti tioarilici 1 e 2 4, inibitori selettivi di MMP-12, precedentemente pubblicati <br>dal gruppo di ricerca del Prof. Rossello, sono state sviluppate nuove molecole variando lo stato di <br>ossidazione dello S (passando da un gruppo solfonico -SO2- ad un gruppo solfuro -S-), ed inserendo <br>nuovi ZBGs alternativi all’idrossammato, con lo scopo di aumentare la selettività verso la MMP-12 <br>nonchè la stabilità all&#39;idrolisi. <br>I migliori risultati in termini di attività inibitoria e selettività per la MMP-12 (IC50 = 33nM) sono stati <br>ottenuti con il composto 3, portante un N-1-idrossipiperidin-2,6-dione come ZBG. Questo derivato <br>è risultato più stabile all&#39;idrolisi rispetto al composto di partenza 1 (grazie alla struttura ciclica a sei termini) ed in grado di interagire con lo ione zinco mediante un legame bidentato.5 <br>Partendo dai promettenti risultati del composto 3, lo scopo della mia Tesi di Laurea è stato quello <br>di sintetizzare nuovi derivati (composti 4 e 5) portanti modifiche strutturali volte a migliorarne il <br>profilo di solubilità in acqua e quindi la biodisponibilità. Per questa ragione sono stati inseriti gruppi <br>basici salificabili in posizione P1’ come una dimetilammina (composto 4) o un anello morfolinico <br>(composto 5). Sono stati invece mantenuti sia lo stato di ossidazione dell’atomo di zolfo sia lo ZBG <br>già presenti nel composto 3, in quanto ritenuti porzioni chiave per una migliore interazione con il <br>sito catalitico della MMP-12. <br>Questi composti saranno testati mediante saggi spettrofluorimetrici su MMPs umane ricombinanti, <br>per verificarne l’attività inibitoria e la selettività. Verranno eseguiti inoltre saggi di solubilità, per <br>verificare se è stato ottenuto un aumento dell’idrofilia rispetto al composto 3. <br> <br>
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