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Lo Xantumolo (XN) è il principale calcone prenilato, presente nelle infiorescenze femminili dell’Humulus Lupulus L., utilizzate a livello industriale per la conservazione della birra e per conferire a quest’ultima l’aroma e il sapore caratteristici. Lo XN presenta una struttura polifenolica ed è il precursore sintetico dei flavonoidi.
Questa molecola è stata isolata per la prima volta da Power nel 1913 mentre la struttura è stata determinata da Verzele nel 1957. Negli ultimi anni si è sviluppato un grande interesse per questa molecola grazie alle sue molteplici proprietà in ambito alimentare e farmaceutico. Particolarmente interessante risulta la sua attività anticancro, dovuta sia ad un’azione “chemiopreventiva” in grado di inibire l’inizio e lo sviluppo della carcinogenesi e ad un’attività terapeutica che blocca la proliferazione di cellule tumorali, inducendo apoptosi e inibendo la formazione di metastasi.
Il gruppo di ricerca del Prof. Rossello, presso il quale ho svolto il mio progetto di tesi, ha recentemente dimostrato l’effettiva attività anti-angiogenica di nuovi analoghi sintetici dello Xantumolo.
Rispetto alla struttura dello Xantumolo il gruppo fenolico dell’anello-B è stato sostituito da sostituenti con differenti proprietà elettroniche e/o steriche come alogeni, metossili e nitro gruppi, con lo scopo di valutare l’impatto di queste modifiche sull’attività anti-angiogenica. E’stato invece mantenuto il gruppo prenilico sull’anello-A nella sua forma protetta (MOM derivati) o deprotetta, poiché studi precedenti di relazione struttura-attività (SAR) avevano dimostrato l’importanza di questo gruppo per il mantenimento dell’attività anti-angiogenica.
Saggi in vitro hanno dimostrato che questi analoghi sono in grado di inibire la proliferazione, l’adesione, la migrazione e l’invasione delle cellule HUVEC (human umbelical-vein endothelial cell) in maniera significativa.
L’obiettivo del mio progetto di tesi è stato la ripreparazione dei composti più attivi di questa serie, ottimizzando la via sintetica in modo da ottenerne una maggiore quantità (100 mg di ciascun derivato). I composti sintetizzati saranno utilizzati dal gruppo della Dott.ssa Albini dell’Istituto Multimedica di Milano per ulteriori saggi in vivo e per valutarne le proprietà farmacocinetiche.
In parallelo, durante il mio periodo di tesi mi sono occupato anche della sintesi di inibitori selettivi di MMP-12. Le metalloproteinasi di matrice (MMPs) formano un gruppo di enzimi multidominio contenenti uno ione zinco coordinato da 3 residui di istidina nel loro sito attivo e sono coinvolti nel rimodellamento di diversi componenti della matrice extracellulare (ECM). L'MMP-12 è un enzima prodotto dai macrofagi e i suoi principali substrati sono l'elastina, il principale costituente delle pareti alveolari e altre proteine come il collagene di tipo IV, la fibronectina, la laminina, la gelatina, la vitronectina e la condroitina solfato. Studi precedenti hanno dimostrato che la sovraespressione della MMP-12 è legata all’insorgenza di malattie infiammatorie polmonari acute e croniche come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) e l'enfisema, oltre che al cancro polmonare. Quindi l’inibizione di tale MMPs rappresenta un target per il controllo di malattie polmonari e cardiovascolari, dato che recentemente si è anche dimostrato che la MMP-12 è fondamentale per l'iniziazione e la progressione dell'aterosclerosi stimolando la trasformazione delle strie lipidiche in placche fibrose.
Questa Tesi si inserisce in un contesto più ampio rappresentato dalla ricerca portata avanti dai gruppi del Prof. Rossello e della Dott.ssa D’Andrea, rivolta alla progettazione e alla sintesi di inibitori selettivi di MMP-12 con un’incrementata solubilità in acqua, condizione necessaria al fine di ottenere una buona biodisponibilità e diminuire gli effetti collaterali dei nuovi ligandi. Recentemente è stata riportata una serie di inibitori selettivi di MMP-12 costituiti da una porzione bifenilsolfonammidica coniugata ad una β-N-Acetil Glucosamina (GlcNAc). I composti più promettenti si sono rivelati essere l’acido carbossilico 1 e il suo analogo deprotetto 2 coniugato tramite la formazione di un legame tioureidico nella posizione anomerica della GlcNAc.
Una prima ottimizzazione di questi glicoderivati inibitori di MMP-12 ha previsto l’inserimento come unità saccaridica il D-glucosio al posto della N-acetil-D-glucosammina, mantenendo comunque il legame tioureidico in posizione anomerica (Composti 3 e 4).
Sulla base dei risultati ottenuti una parte del mio lavoro di Tesi ha riguardato la messa a punto di una via sintetica che portasse all’ottenimento di altri derivati bifenilsolfonammidici glicoconiugati variando la posizione della coniugazione dalla posizione anomerica alla posizione 6 del Glucosio (composti 5 e 6) con lo scopo di valutare le variazioni di attività e selettività nonchè il profilo di solubiltà.