• ANEMIA FANCONI
• BACH1
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• CARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO
• FANCJ

Il carcinoma mammario rappresenta la neoplasia più diffusa nelle donne del mondo occidentale. Sebbene la maggior parte dei carcinomi mammari sia di tipo sporadico, circa il 10% di tutti i casi è attribuibile ad una forma ereditaria della malattia. Mutazioni germinali a livello dei geni maggiori di suscettibilità BRCA1 e BRCA2 rendono conto di meno della metà di tutti i casi di carcinoma mammario ereditario; è quindi probabile che altri geni, ad alta, moderata o bassa penetranza, siano coinvolti nell’insorgenza di questo tumore. Geni i cui prodotti sono noti interagire con BRCA1 o BRCA2 risultano essere candidati privilegiati nella ricerca di geni a bassa penetranza e potenziali modificatori di geni ad alta penetranza. Uno di questi è il prodotto del gene BACH1, una DEAH elicasi identificata nel 2001, che interagisce direttamente con i domini BRCT di BRCA1 e svolge un importante ruolo nel meccanismo di riparazione dei danni al DNA in modo dipendente da BRCA1. BACH1 è stato inoltre recentemente identificato come il gene difettivo nei pazienti appartenenti al gruppo di complementazione J dell’ Anemia Fanconi.
Uno studio mutazionale condotto nel nostro laboratorio sull’intera sequenza codificante del gene BACH1, su una casistica di 49 donne appartenenti a famiglie classificate ad alto e moderato rischio di insorgenza di carcinoma mammario ed ovarico e negative per mutazioni a carico dei geni BRCA1 e BRCA2, ha portato all’identificazione di una nuova mutazione troncante in una paziente con carcinoma mammario diagnosticato a 40 anni. Questa mutazione consiste in una delezione di 4 nucleotidi all’interno dell’esone 20 che provoca uno slittamento del modulo di lettura con formazione di un prematuro codone di stop e perdita degli ultimi 193 amminoacidi C-terminali della proteina. Il prodotto proteico tronco generato dalla mutazione non è rilevabile dagli estratti proteici provenienti dalla linea cellulare linfoblastoide derivata dalla paziente. Inoltre, l’analisi del tessuto tumorale ha rivelato la perdita dell’allele wild type con retenzione del solo allele mutato. La caratterizzazione funzionale della proteina mutata in cellule trasfettate ha inoltre dimostrato che la mancanza degli aminoacidi terminali rende la proteina mutata instabile ed incapace di interagire con BRCA1.
L’analisi del gene BACH1 come allele di suscettibilità nei confronti dei carcinomi mammari ad insorgenza precoce non ha evidenziato nessuna ulteriore mutazione, mentre l’analisi del gene come modificatore della penetranza dei geni BRCA1 e BRCA2 ha rivelato un aumento del rischio di sviluppare neoplasia mammaria, statisticamente significativo, per i portatori della variante intronica IVS5-31 C in pazienti mutati per il gene BRCA2. Questi dati suggeriscono un ruolo del gene BACH1 nell’insorgenza del carcinoma mammario, supportando l’idea che alterazioni nella sequenza di questo gene potrebbero essere responsabili di una frazione dei casi di carcinoma mammario familiare.