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Tesi etd-04032017-114400


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
MACEROLA, ELISABETTA
URN
etd-04032017-114400
Title
The role of molecular markers in the management of thyroid nodules
Settore scientifico disciplinare
MED/05
Corso di studi
FISIOPATOLOGIA CLINICA
Commissione
tutor Prof. Basolo, Fulvio
Parole chiave
  • nodulo tiroideo
  • BRAF
  • patologia molecolare
Data inizio appello
25/04/2017;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
25/04/2020
Riassunto analitico
Introduzione. I noduli tiroidei sono una patologia molto comune, ma solamente in pochi casi essi rivelano un fenotipo maligno. Insieme all’ecografia, l’agoaspirazione della lesione con ago sottile è uno dei principali strumenti utilizzati per comprendere la natura di un nodulo. Il materiale così prelevato viene osservato al microscopio per l’esame citologico, che però in circa il 22–30% dei casi non è sufficiente a raggiungere una diagnosi definitiva di benignità o malignità. In questi casi spesso il ricorso alla chirurgia per una lobectomia diagnostica rappresenta l’unica via percorribile. L’esame istologico sul nodulo rimosso potrebbe rivelare due possibili risultati: se si trattasse di una lesione benigna, l’intervento chirurgico avrebbe potuto essere evitato; se si rivelasse essere un tumore maligno, sarebbe necessario un altro intervento per rimuovere l’altro lobo, e ridurre così il rischio di recidive.<br>Il ruolo dei test molecolari volti ad individuare mutazioni somatiche già a livello del materiale citologico è stato largamente studiato negli ultimi anni. Tuttavia, la loro utilità clinica è tuttora oggetto di dibattito. <br>Obiettivo dello studio. Il presente è uno studio prospettico e unicentrico che si propone a) di stimare la distribuzione delle principali alterazioni molecolari riscontrate nelle lesioni tiroidee a livello delle diverse categorie diagnostiche citologiche e b) di valutare la loro utilità clinica in fase preoperatoria.<br>Materiali e metodi. Sono stati raccolti in totale 680 campioni citologici. L’analisi molecolare per la valutazione di alterazioni sui geni BRAF, NRAS, HRAS e KRAS è stata condotta con PCR seguita da sequenziamento genomico diretto. L’analisi citologica è stata eseguita in cieco da due citopatologi in maniera indipendente.<br>Risultati. In totale 630 campioni sono stati considerati idonei per le successive analisi. Secondo il sistema di classificazione della citologia tiroidea del gruppo SIAPEC, i noduli sono stati ripartiti nelle categorie diagnostiche come segue: 24 TIR1 (non diagnostico, 4%), 425 TIR2 (benigno, 67%), 114 TIR3 (indeterminato, 18%), 11 TIR4 (sospetto per malignità, 2%) e 56 TIR5 (maligno, 9%). Complessivamente le alterazioni molecolari di BRAF sono state riscontrate in 36 noduli (5.7%), prevalentemente appartenenti al gruppo dei TIR5; le mutazioni a carico dei geni RAS sono state trovate in un totale di 47 noduli (7.5%), ed erano presenti perlopiù nei TIR2 (5.9%) e nei TIR3 (16.7%).<br>Nel corso dello studio, 180 noduli sono stati chirurgicamente rimossi. Di questi 180, 96 sono risultati tumori maligni (52%). Nel 54% di questi era stata riscontrata almeno una alterazione molecolare a livello citologico. In particolare, le mutazioni di BRAF sono risultate specifiche al 100% per la malignità. Inoltre, queste erano statisticamente associate a fattori di prognosi sfavorevoli del tumore. Questa associazione non è stata invece riscontrata per le mutazioni di RAS, che oltretutto erano presenti in due noduli risultati poi benigni. Nelle categorie citologiche TIR2 e TIR3, il rischio di malignità osservato (14% and 45% rispettivamente) era piuttosto elevato. In ogni caso la presenza di una mutazione di RAS sul campione citologico è risultata altamente indicativa di una neoplasia maligna ad architettura follicolare.<br>Conclusioni. Con questo studio è stata ottenuta una stima affidabile della reale frequenza delle mutazioni a carico dei geni BRAF e RAS nei noduli tiroidei, e la loro relativa distribuzione nelle diverse categorie citologiche. Valutando i noduli con risultato istologico si è osservato che per i casi TIR4 e TIR5 la sola analisi citologica è sufficiente ad ottenere una elevata specificità. Nei noduli indeterminati, invece, un test molecolare può essere utile a definire la natura della neoplasia, anche se con una specificità non assoluta. In conclusione, questo studio dimostra che un protocollo che affianchi l’analisi molecolare a quella citologica non solo è applicabile come pratica routinaria, ma dovrebbe essere considerato attentamente in particolare per i noduli indeterminati.
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