• qualità
• analisi del rischio
• ottimizzazione
• trend
• FMEA

Negli ultimi anni l'industria farmaceutica ha cambiato il proprio modo di pensare e sviluppare la qualità, giungendo alla conclusione che è necessario attuare un approccio esercitato prima e durante il processo produttivo, e non solo sul prodotto finito. La crescente importanza che assume in questo contesto il monitoraggio microbiologico ambientale, ha mostrato la necessità di rilevare, monitorare e minimizzare le criticità di questo tipo di controllo al fine di garantire l’ottenimento di un risultato affidabile. È stata inoltre evidenziata la mancanza di mezzi idonei che consentano di trattare quantità crescenti di risultati e di eseguire una valutazione prospettica della contaminazione ambientale.
La tesi nasce con il preciso obiettivo di ottimizzare il processo di monitoraggio ambientale al fine di assicurare una corretta valutazione della contaminazione microbica e di ridurre i rischi per la qualità e la sicurezza del prodotto. A questo scopo è stato introdotto un sistema computerizzato sviluppato per il monitoraggio degli ambienti a contaminazione controllata. Il sistema è composto di un database configurabile e un dispositivo palmare portatile dotato di lettore di codici a barre che consente la registrazione in tempo reale delle attività di monitoraggio.
Il lavoro si è articolato in tre fasi:
FASE 1) Analisi dei rischi del processo di monitoraggio per evidenziare le fasi critiche e valutare la possibilità di minimizzare i relativi rischi utilizzando il nuovo sistema;
FASE 2) Valutare l’affidabilità e l’efficienza del nuovo sistema; confrontare errori commessi e tempi richiesti per il monitoraggio con il metodo attuale e con il nuovo sistema;
FASE 3) Implementare l’analisi dei risultati applicando un metodo proattivo che consenta di rilevare tempestivamente criticità non evidenziate con il sistema attualmente in uso.
L’analisi del rischio, eseguita con il metodo FMEA (Failure Mode, Effects Analysis), ha evidenziato la presenza di rischi critici per l’attività di analisi statistica dei risultati, oltre a mostrare una serie di criticità minori per tutte quelle attività di registrazione delle informazioni che sono attualmente demandate agli operatori. L’applicazione del nuovo sistema contribuisce, almeno potenzialmente, a minimizzare questi rischi; l’effettiva riduzione delle criticità è stata verificata con attività sul campo.
Sono state quindi eseguite una serie di monitoraggi del reparto preparazione iniettabili, in condizioni di riposo e di operatività, e degli operatori abilitati all’accesso nell’area sterile. L’analisi dei campioni è stata fatta con metodi colturali classici (Trypticase Soy Agar incubato a 30-35 °C per 5 giorni).
Le attività di registrazione degli errori e dei tempi hanno confermando i risultati dell’analisi del rischio ed evidenziato la maggiore efficienza del nuovo sistema rispetto a quello attuale. In particolare per il trattamento dei campioni provenienti dall’infialatrice si registra una riduzione sul tempo totale di circa tredici ore; questo consente non solo di rilasciare il prodotto in tempi più brevi, ma soprattutto di poter eseguire indagini ed eventuali azioni correttive tempestive, aumentando la probabilità di individuare la causa della contaminazione e minimizzando i rischi per il prodotto.
L’analisi dei risultati ottenuti dai monitoraggi eseguiti nei locali è stata eseguita considerando per prima cosa la presenza di eventuali valori maggiori dei limiti fissati. Successivamente sono stati valutati una serie di parametri come la linea di base (contaminazione media in condizioni di riposo) e la linea centrale (contaminazione media in condizioni di operatività) che diano un’idea del livello di contaminazione microbica. Infine è stata eseguita una valutazione dinamica analizzando l’andamento nel tempo e valutando la significatività delle tendenze evidenziate. L’analisi dei risultati ha permesso di evidenziare una serie di criticità per le quali è necessario individuare le possibili cause e valutare il rischio per la sicurezza del prodotto. In generale si rileva una tendenza al miglioramento della qualità degli ambienti, e per questo si è ritenuto opportuno procedere con la rivalutazione dei limiti di allerta. I limiti rivalutati sono risultati inferiori a quelli attualmente in uso, confermando i risultati delle precedenti analisi. In un’ottica di miglioramento continuo è consigliata una rivalutazione dei limiti di allerta avendo a disposizione i dati di almeno tre anni, considerando che l’impianto è completamente funzionante da tempo e non sono stati fatti cambiamenti importanti durante l’ultimo anno in corso (es. aggiunta di nuovi macchinari).
Sono stati quindi monitorati gli operatori, poiché sono la fonte maggiore di contaminazione in questo tipo di ambiente. Data la bassa contaminazione rilevata, i risultati ottenuti sono stati integrati con dati storici (2009-2011). Dall’analisi emerge una differenza significativa tra i vari punti del corpo, in particolare la parte alta (viso, fronte, petto e spalle) risulta essere quella più contaminata. Inoltre si osserva una differenza tra le varie tipologie di operatori; il personale della manutenzione risulta maggiormente contaminato rispetto a quello di produzione e del reparto controlli biologici.
I microrganismi isolati sono stati in parte identificati per mezzo di test microbiologici e biochimici al fine di definire la tipologia della contaminazione. La microflora presente è quella tipica degli ambienti farmaceutici di produzione ed è prevalentemente composta di cocchi Gram-positivi sia per l’aria sia per le superfici, individuando nell’uomo la maggiore fonte di contaminazione.
In conclusione non solo l’analisi del rischio, ma anche le attività sul campo, hanno mostrato che utilizzando il nuovo sistema è possibile ottimizzare il processo di monitoraggio in termini di affidabilità ed efficienza. Il tipo di approccio proposto per l’analisi dei risultati tiene conto dello stato attuale della contaminazione ma anche dell’andamento nel tempo e permette di prevedere eventuali pericoli per la sicurezza del prodotto consentendo una valutazione prospettiva della contaminazione microbica. Questo metodo è applicabile a tutti i contesti in cui la qualità dell’ambiente ha un impatto sulla salute umana, quindi non solo nell’ambito farmaceutico, ma anche in industrie cosmetiche o che producano presidi medico-chirurgici. È possibile eseguire questo tipo di valutazione, che prevede l’utilizzo di diversi strumenti, solo disponendo si opportuni sistemi computerizzati, come quello da noi utilizzato. In questo modo è quindi possibile, non solo eseguire analisi statistiche in tempi brevi che permettono di procedere con azioni correttive tempestive, ma soprattutto prevenire problemi per la sicurezza del prodotto.

In the last few years the farmaceutical industry has changed its way of thinking and developing quality, concluding that it is necessary to implement an approach before and during the production process, and not just on the finished product. In this context the microbiological monitoring of the environment is of increasing importance. The need to detect, monitor and minimize the criticality of this type of control in order to ensure the obtaining of a reliable result has been shown for this reason. The lack of appropriate means to handle increasing amounts of results and to perform a prospective evaluation of environmental contamination has also been highlighted.
The thesis originates with the specific goal of optimizing the process of environmental monitoring to ensure proper evaluation of microbial contamination and reduce risks to quality and to product safety. For this purpose a computerized system developed for the monitoring of controlled contamination environments has been introduced. The system consists of a configurable database and a portable handheld device with a barcode reader that allows real-time recording of the monitoring activities.
The work was divided into three phases:
STEP 1) Risk analysis of monitoring process to highlight the critical stages and evaluate the possibility to minimize their risks by using the new system;
STEP 2) Assess the reliability and efficiency of the new system; compare errors and time required for monitoring with the current method and the new system.
STEP 3) Implement the analysis of results, using a proactive method, to check the ability to detect criticality not visualized in the system currently in use, by applying a proactive method of analysis;
The risk analysis, performed by the FMEA method (Failure Mode Effects Analysis), revealed the presence of critical risks for the statistical analysis of results; in addition it showed some minor criticality for all activities to record information that are currently delegated to the operators. The application of the new system contributes, at least potentially, to minimize these risks; the effective reduction of the criticality has been verified with practical activities.
A series of monitoring activities were executed in the injections department, under resting conditions and operations; the operators authorized to access the restricted area were also monitored. The analysis of the samples was done with classical culture methods (Trypticase Soy Agar incubated at 30-35 °C for 5 days).
The activities of logging errors and time confirmed the results of risk analysis and highlighted the increased efficiency of the new system with respect to that currently in use. In particular there was a reduction in the total time of about thirteen hours for the treatment of the samples from phial filler. This allows not only to release the product in a shorter time, but also to be able to perform investigations and any corrective actions timely, increasing the probability of finding the cause of contamination and minimize risks for the product.
The analysis of results of monitoring in the rooms was performed considering firstly the presence of values that exceed the specified limits. Were subsequently evaluated a series of parameters, such as the baseline (average contamination in rest conditions) and the center line (average contamination in operating conditions), to give an impression of the level of microbial contamination. A dynamic evaluation of microbial contamination was then carried out; the trend in time and the significance of the trends highlighted were analyzed. The analysis of the results has highlighted some critical issues for which the possible causes need to be identified and the risk to the safety of the product assessed. In general, a tendency to improve the quality of the environment is determined. Another important tool for control of microbial contamination is alert limits. These limits were reviewed and found to be lower than those currently in use, confirming the results of previous analyses. Following the idea of a continuous improvement a reassessment of the alert limits is recommended using data from at least three years, considering that the system has been fully functional for some time and no important intervention have been made during the last year (e.g. addition of new machinery).
The operators are the major source of contamination in this type of environment, so they were monitored. The results were integrated with historical data (2009-2011) due to the very low contamination detected. The analysis shows a significant difference between the various points of the body, in particular the upper part (face, forehead, chest and shoulders) appears to be the most contaminated. In addition there is a difference between the various types of operators, the maintenance personnel is more contaminated than the operators of the production department and biological controls department.
In order to define the type of contamination, a part of isolated microorganisms were identified by microbiological and biochemical tests. The micro flora is typical of pharmaceutical production environments and is primarily composed of Gram-positive for both air and surface; the major source of contamination was identified in humans.

In conclusion risk analysis and practical activities have shown that by using the new system the process of monitoring in terms of reliability and efficiency can be optimized. The approach proposed for the analysis of the results takes into account the current state of contamination, but also the trends over time and allows to predict potential safety hazards of the product perspective, allowing a prospect assessment of microbial contamination. This method is applicable to all contexts where the environment has an impact on human health, not just in pharmaceuticals, but also in industries that produce cosmetic or medical devices. This type of evaluation involves the use of different instruments and it can be performed with just appropriate computerized systems, like the one we used. In this way it is therefore possible, not only to perform a statistical analysis in a short time to allow a timely corrective action, but especially to prevent problems for the safety of the product.