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Il sistema dell’Orexina è costituito da due recettori accoppiati a proteine G,chiamati Orexina 1 (OX1R) e Orexina 2 (OX2R) e due neuropeptidi agonisti: Orexina A (OX-A) e Orexina B (OX-B). Il recettore OX1R è altamente specifico per l’Orexina A e il recettore OX2R ha la stessa affinità per l’Orexina A e B. L’Orexina A e l’Orexina B, note anche come ipocretina 1 e 2, sono una coppia di neuropeptidi ipotalamici laterali che derivano dal peptide precursore preproorexina e svolgono molteplici funzioni nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) e Sistema Nervoso Periferico (SNP). OX-A è un peptide di 33 aminoacidi con due ponti disolfuro intramolecolari e un residuo piroglutamato N-terminale, che mostra potenza simile per entrambi i recettori OX1R e OX2R. OX-B è un peptide lineare costituito da 28 aminoacidi con selettività per OX2R maggiore rispetto a quella per OX1R. La genesi di questa convenzione di denominazione deriva dalla parola greca “orexis” che significa appetito, grazie alla capacità di OX-A e OX-B di modulare il comportamento alimentare nei ratti a livello del SNC. Da questi risultati, così come la localizzazione dei neuroni che producono Orexina nell’ipotalamo, ha portato i ricercatori ad ipotizzare che i neuropeptidi dell’Orexina fossero regolatori chiave del comportamento alimentare e del dispendio energetico; perciò il sistema dell’Orexina ha destato interesse nella comunità scientifica quale potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dei disturbi dell’obesità, ansia e sonno-veglia. La prova genetica su roditori, cani ed esseri umani ha dimostrato un nesso causale tra la disfunzione del sistema dell’Orexina e la narcolessia, un disturbo che causa ipersonnolenza durante la normale veglia.
La narcolessia/cataplessia è una malattia neurologica cronica caratterizzata da movimenti oculari rapidi REM e attacchi improvvisi di sonno, così come sintomi collegati al sonno REM che includono la cataplessia, un disturbo che causa improvvisa perdita bilaterale del tono muscolare spesso causato da una forte emozione. È stato dimostrato che nella maggior parte dei soggetti umani affetti da narcolessia/cataplessia non è possibile rilevare peptidi di Orexina nel loro liquido cefalorachidiano. Questo è dovuto ad una mancata produzione di neuroni Orexina nell’ipotalamo laterale cosa che è probabilmente provocata da un meccanismo autoimmune. Tutti questi risultati hanno portato alla scoperta di agonisti soprattutto OX2R selettivi per il trattamento della narcolessia/cataplessia, e per la cataplessia senza narcolessia (narcolessia di tipo 2), e, in alternativa, gli antagonisti per curare l’insonnia.
L’insonnia è definita come difficoltà ad iniziare o a mantenere il sonno o avere un sonno non ristoratore, e questo si può presentare, in assenza di un altro disturbo (insonnia primaria) o concomitante con una condizione patologica. L’insonnia ha un altissimo costo sociale dovuto al tempo di lavoro perso, così come al rischio di aumento di incidenti stradali. Essa può essere curata attraverso un intervento non farmaceutico in forma di CBT (terapia cognitivo-comportamentale) oppure tramite terapia farmacologica con i modulatori non benzodiazepinici del recettore del GABAA quali zolpidem o eszopiclone che esercitano il loro effetto attraverso il potenziamento del neurotrasmettitore GABA che si traduce in depressione del SNC per facilitare il sonno. Questi farmaci sono efficaci nell’indurre il sonno ma hanno una breve durata d’azione perciò sono state prodotte formulazioni a rilascio prolungato. La depressione del SNC ha causato problemi di sicurezza per i pazienti, eventi avversi quali parasonnie notturne e aumento di incidenti alla guida il giorno successivo perciò queste opzioni di trattamento possono essere efficaci ma hanno dei limiti.
È stato dimostrato che gli antagonisti OX2R selettivi (2-SORA) oppure gli antagonisti duali OX1R/OX2R (DORA) inducono il sonno, mentre antagonisti OX1R selettivi (1-SORA) sono in gran parte privi di effetti sul sonno
Per quanto riguarda gli antagonisti dell’Orexina, alcuni hanno raggiunto la fase II degli studi clinici tra cui DORA 15 (Almorexant), DORA 28, DORA 39 (Suvorexant) e DORA 50 (Filorexant). Tutti questi composti DORA hanno fornito un aumento, dose-dipendente, dell’efficienza del sonno. Molteplici ricerche di Medicinal Chemistry nel campo degli antagonisti dell’Orexina negli ultimi anni hanno portato alla pubblicazione di diverse domande di brevetto da parte di aziende farmaceutiche, l’aumento di candidati clinici e l’approvazione da parte della FDA di DORA 39 (Suvorexant), il primo antagonista dell’Orexina commercializzato per il trattamento dell’insonnia.
Per quanto riguarda gli agonisti del recettore dell’Orexina, sono state progettate ed ottimizzate piccole molecole di natura non peptidica ed inizialmente l’attenzione è stata rivolta a derivati con gruppo solfonammidico terziario (composti di tipo I) che però non hanno mostrato alcuna attività. La sintesi di solfonammidi secondarie (composti di tipo II) ha portato all’ottenimento di composti con attività agonista nei confronti del recettore OX2R suggerendo che il protone sul gruppo sulfamidico secondario potrebbe avere un ruolo importante per l’attività. Inoltre la sostituzione del gruppo solfonamidico con quello carbonilamidico ha suggerito che la funzione sulfonamidica è una delle più importanti caratteristiche strutturali per avere attività agonista su OX2R. Sono state effettuate altre modifiche strutturale fino ad ottenere composti con un definito effetto di induzione della veglia. I risultati ottenuti potrebbero essere utili per l’ulteriore progettazione di composti agonisti OXR.