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Thesis etd-03302021-175809


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
DE LUCA, RAFFAELLA
URN
etd-03302021-175809
Thesis title
Nuove benzensulfonilammidi potenzialmente attive come inibitori dell'anidrasi carbonica.
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Dott.ssa Ciccone, Lidia
correlatore Prof.ssa Orlandini, Elisabetta
correlatore Prof.ssa Nencetti, Susanna
Keywords
  • benzensulfonilammidi
  • anidrasi carbonica
  • inibitori anidrasi carbonica
Graduation session start date
21/04/2021
Availability
Withheld
Release date
21/04/2027
Summary
Le anidrasi carboniche (CAs) sono metallo-enzimi ubiquitari, che agiscono come efficienti catalizzatori per l'idratazione reversibile dell'anidride carbonica in bicarbonato.
Inoltre, le CAs catalizzano numerose altre reazioni, come la conversione del cianato in acido carbammico, della cianammide in urea, dei cloruri sulfonilici in acidi solfonici, delle aldeidi in alcoli. Sono anche esterasi di esteri di acidi carbossilici, solfonici e fosforici. Le CAs sono codificate da otto distinte famiglie genetiche: α‐, β‐, γ‐, δ‐, ζ‐, η‐, θ‐ e ι ‐ CA, che differiscono negli ioni metallici presenti all'interno del sito attivo e usati per eseguire la catalisi. Nei vertebrati, le CAs esistono in almeno 16 diverse isoforme (CA I ‐ XV), e sono classificate in quattro gruppi, in base alla localizzazione (citosolice, mitocondriali, secrete e associate alla membrana). Le α-CAs sono enzimi contenenti lo Zn (II) all’interno del sito attivo.
Le α-CAs sono target di numerose classi di farmaci, in quanto la loro regolazione può influenzare le funzioni fisiologiche in cui esse sono coinvolte e la loro inibizione può essere uno strumento per contrastare diverse patologie . Ad esempio, CA I è coinvolta nell'edema retinico e cerebrale. La CA II è coinvolta in diverse malattie, come il glaucoma, l'edema e l'epilessia. CA III è coinvolta nello stress ossidativo, che caratterizza molte malattie infiammatorie. CA IV è sicuramente un bersaglio farmacologico per il glaucoma (insieme a CA II e XII), retinite pigmentosa e ictus. Le isoforme mitocondriali CA VA e VB sono bersagli per l'ottenimento di agenti antiobesità, mentre CA VI è implicata nella cariogenesi. CA VII è stata notata per la sua azione nei confronti di forme epilettiche insieme a CA II e XIV. È stato dimostrato che CA VIII è coinvolta in malattie neurodegenerative, suggerendo l’importanza dell’isoforma CA VIII nel cervello. CA IX e XII sono consolidati bersagli antitumorali coinvolte anche in alterate risposte terapeutiche.
I farmaci che agiscono inibendo le CAs, lo fanno di solito legandosi ad esse in due modi: 1) in corrispondenza dello ione metallico (direttamente o indirettamente); 2) lontano dalla porzione profonda della cavità del sito attivo a livello della quale si trova lo Zn (II). I derivati sulfonammidici, sono senz’altro la classe di farmaci più importante che agisce su questi enzimi.
Durante lo svolgimento di questa tesi sono stati sintetizzati nuovi derivati sulfonammidici, con l’obiettivo di ottenere molecole attive sulle diverse isoforme di CAs e contro le patologie ad esse correlate. Le molecole sintetizzate presentano tutte una struttura generale comune, con un anello aromatico, variamente sostituito, legato attraverso un linker, alla porzione benzensulfonammidica.
I test per valutare l’attività inibitrice dell’anidrasi carbonica delle molecole sintetizzate verranno svolti presso il Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA) dell’Università degli Studi di Firenze, nel laboratorio del Professore Claudiu Trandafir Supuran.
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