• stent coronarici
• sintesi materiali polimerici
• rilascio controllato di farmaco
• FEM
• Biomateriali

Riassunto
Il presente lavoro di tesi di dottorato si colloca all’interno del settore di sviluppo di materiali innovativi per un possibile utilizzo in campo cardiovascolare. Oggetto della tesi sono tre differenti sistemi polimerici, dei quali è stata analizzata la loro attitudine per la realizzazione di rivestimenti per dispositivi endovascolari a rilascio di farmaco (Drug Eluting Stent). Sono state analizzate tre differenti classi di materiali mediante analisi sperimentali e computazionali.
L’analisi sperimentale ha riguardato la sintesi e la caratterizzazione di due copolimeri; il primo materiale è un copolimero, appartenente alla classe dei biostabili, a base di metilmetacrilato e n-butilmetacrilato; il secondo copolimero è appartenente alla classe dei rigonfiabili ed è stato sintetizzato utilizzando come comonomeri il metilmetacrilato ed il 2-idrossietilmetacrilato. Inoltre, sono stati testati dal punto di vista sperimentale anche due polimeri commerciali biodegradabili, l’acido poli(lattico-co-glicolico) e l’acido poli(3-idrossibutirrico-co-3-idrossivalerico). I test sperimentali in vitro hanno permesso la valutazione delle proprietà chimico-fisiche, termiche e funzionali più significative, quali l’adesione sulle superfici di interesse (acciaio AISI 316L e Carbofilm®, le più comuni superfici di stent commerciali), l’assorbimento di acqua, le proprietà di rilascio di principio attivo, il comportamento meccanico, la emo- e la cito-compatibilità e, nel caso dei sistemi biodegradabili, la cinetica di degradazione. I risultati sperimentali sono stati utilizzati per le analisi computazionali.
La caratterizzazione computazionale ha riguardato lo studio del comportamento meccanico e le proprietà di rilascio di principio attivo dei rivestimenti, realizzati utilizzando i materiali studiati sperimentalmente, mediante modelli agli Elementi Finiti. Sono stati analizzati rivestimenti integrali realizzati su quattro dispositivi commerciali (Palmaz Stent, Cypher Stent, Multi-link Mini Vision Stent e Janus Carbostent). Le analisi strutturali hanno permesso di valutare gli sforzi e le deformazioni generate all’interno del rivestimento in seguito all’espansione dello stent ed al suo schiacciamento contro la placca aterosclerotica. Questa analisi ha permesso, inoltre, di verificare la resistenza ultima dei materiali, tenendo conto anche di come variano le proprietà meccaniche dei materiali considerando tre eventuali caricamenti di farmaco differenti. L’analisi del rilascio di farmaco ha permesso l’ottenimento di mappe di distribuzioni spazio-temporali del principio attivo all’interno dei tessuti biologici circostanti il dispositivo impiantato, permettendo di verificare l’efficacia del trattamento farmacologico, la verifica che il livello delle concentrazioni locali di farmaco sia inferiore al limite di tossicità e la valutazione della migliore geometria per una somministrazione più omogenea del principio attivo.
I risultati del presente lavoro hanno mostrato che tutti i materiali testati in vitro risultano essere adeguati per l’ottenimento di rivestimenti per stent endovascolari e che è possibile controllare strettamente la cinetica di rilascio di farmaco mediante una selezione appropriata della composizione dei materiali e del caricamento iniziale di farmaco. Gli sviluppi futuri del presente lavoro potrebbero essere i test in vivo, da condurre sulla base dei risultati ottenuti dallo screening iniziale proposto nel presente lavoro.

Abstract
The present work is focused on the development of innovative materials potential candidates for a possible use in the cardiovascular field. Aim of the research is the analysis of three different polymeric systems, tested in order to evaluate their aptitude for the realization of coatings for endovascular medicated devices (Drug Eluting Stents). Three different classes of materials were analyzed through experimental and computational tests.
The experimental analysis concerned the synthesis and the characterization of two copolymers; the first material is a newly-synthesized biodurable copolymer, obtained from methylmethacrylate and n-butylmethacrylate; the second polymeric system is a swellable copolymer, synthesized using as comonomers methylmethacrylate and 2-hydroxyethylmethacrylate. Two commercial and biodegradable copolymers were also studied through experimental tests; biodegradable materials analyzed were poly(lactic-co-glycolic) acid and poly(3-hydroxybutiric-co-3-hydroxyvaleric) acid. In vitro experimental tests allowed evaluating the physicochemical, thermal and functional properties. Regarding functional properties, a great importance could be attributed to the adhesive properties of the polymeric coating onto the surfaces of interest (AISI 316L and Carbofilm, that are most common surfaces of commercial stents), the water retention, the drug release properties, the mechanical behaviour, the hemo- and cyto-compatibility and, in the case of the analysis of biodegradable copolymers, the degradation kinetics. Experimental results were employed for the computational characterization.
The computational analysis concerned the study of the mechanical behaviour and the drug release properties of the tested materials. For this study, a set of computational Finite Element models was realized modelling a whole coating on four different commercial devices (Palmaz Stent, Cypher Stent, Multi-link Mini Vision Stent and Janus Carbostent). Structural analyses allowed quantifying stress and strain states within the coatings after the expansion of the device and its squeezing on the atherosclerotic plaque. Further, this analysis allowed verifying the ultimate strength of the materials, taking the variation of the mechanical properties after three potential drug loads into account. The computational drug release properties analysis allowed obtaining time-space distribution maps of the active principle eluted from the coatings toward the surrounding tissues. Then, the pharmacological treatment efficacy was verified, evaluating if the local drug concentration was inside the toxicity limit and the capability of the stent geometries to homogeneously administer the drug.
Obtained results showed that all tested systems were optimized to obtain coatings for endovascular drug eluting stents and also the possibility to strictly control the drug release kinetics through an adequate selection of the polymer composition and the initial drug loading. A future development of the present work could be the in vivo analysis of the tested systems that could be carried out basing on the results obtained from the preliminary screening proposed in the present work.