• acido valproico
• aderenza terapeutica
• bipolar disorder
• disturbo bipolare
• farmaco-resistenza
• lithium
• litio
• monitoraggio terapeutico
• pharmaco-resistance
• pharmacotherapy
• psicoeducazione
• psychoeducation
• therapeutic adherence
• therapeutic drug monitoring
• trattamento farmacologico
• valproic acid

Il disturbo bipolare si configura come una condizione estremamente complessa, caratterizzata da una notevole eterogeneità di manifestazioni cliniche, costituendo un enigma su vari fronti. Tale complessità si riversa inevitabilmente sul trattamento che, considerata la natura intrinsecamente cronica, recidivante e ingravescente del disturbo, richiede nella maggioranza dei casi una terapia long-life, non limitata alle fasi acute di malattia ma estesa anche ai periodi di eutimia. La sfida più grande nella gestione del disturbo bipolare, infatti, risiede proprio nel ridurre la frequenza e la severità delle ricorrenze di malattia, mantenendo il maggior tempo possibile il paziente in uno stato eutimico e consentendogli un funzionamento e una qualità della vita soddisfacenti.
La presente tesi si propone in primo luogo di analizzare estesamente le problematiche connesse alla gestione di tale condizione, discutendo le diverse opzioni terapeutiche potenzialmente in grado di attenuare il pesante carico che il disturbo inevitabilmente impone. Da una parte il trattamento farmacologico risulta imprescindibile per la gestione clinica del disturbo bipolare, almeno per quanto riguarda il sottotipo I, caratterizzato da un’alternanza di episodi di mania e depressione; per questo motivo verranno discusse diverse possibilità farmacologiche in relazione alle specifiche fasi della malattia e alle peculiari caratteristiche cliniche con cui si presenta nel paziente. Nonostante l’ampio range di trattamenti farmacologici disponibili per il disturbo bipolare, è stato evidenziato come una buona percentuale di pazienti non ottenga un sufficiente beneficio clinico dalla farmacoterapia impostata, mantenendo una quota rilevante di manifestazioni sintomatologiche. A partire da questa considerazione, la tesi si propone di indagare possibili fattori in grado di fornire una spiegazione almeno parziale alla preoccupante frequenza di non-responders nell’ambito del disturbo bipolare. Le possibili motivazioni sottostanti una mancata risposta terapeutica sono diverse e spesso includono un insieme complesso e interagente di fattori, non facilmente controllabili. Tuttavia, alcuni fonti di inadeguata risposta terapeutica possono essere identificate e “risolte” o per lo meno arginate. Tra queste, la presenza di concentrazioni sub-ottimali del farmaco assunto nel sangue rappresenta una comune causa in grado di spiegare un’assente – o comunque non sufficiente – risposta clinica al farmaco in questione. Tale possibilità si può concretizzare in risposta a dosi terapeutiche di un farmaco, che - considerando l’alta variabilità interindividuale nelle caratteristiche farmacocinetiche - possono riflettersi sia in concentrazioni plasmatiche entro il range, sia al di fuori di esso, a seconda del paziente. La quantificazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci è resa possibile dal monitoraggio farmacologico (TDM), uno strumento di estrema utilità nell’ottimizzazione delle terapie farmacologiche utilizzate nella pratica clinica, ponendosi nella direzione di un “medicina personalizzata”. Verranno quindi discussi i vantaggi associati a un corretto impiego di tale strumento nell’ambito del disturbo bipolare, con particolare riferimento al monitoraggio del Litio e del Valproato. Il primo farmaco, infatti, rappresenta il “gold-standard” per la terapia di mantenimento del disturbo bipolare e al contempo il candidato ideale per il TDM, richiesto dal ristretto indice terapeutico del farmaco, ma indicato anche a fronte dell’evidenza di una relazione lineare fra concentrazione plasmatica e risposta clinica. Verranno inoltre discussi i limiti del Litio nel trattamento del disturbo bipolare, che, in molti pazienti non consente una profilassi soddisfacente in monoterapia, o comunque richiederebbe elevate concentrazioni plasmatiche, associate ad un alto rischio di effetti collaterali e tossicità (in particolare nefrotossicità). A tal punto, si approfondirà il ruolo dell’acido valproico nel trattamento del disturbo bipolare, con particolare riguardo al suo impiego in associazione con il Litio. La maggiore efficacia di tale combinazione farmacologica rispetto alla monoterapia con Litio non è corroborata da robuste evidenze sperimentali; tuttavia, il suo frequente impiego nella pratica clinica unitamente a numerose evidenze circa la sua incisività nella gestione di manifestazioni cliniche meno responsive al Litio suggerisce la potenziale utilità di tale associazione farmacologica. Inoltre, l’utilità di aggiungere il valproato al Litio è sostenuta dall’evidenza che la combinazione dei due farmaci determini effetti neuroprotettivi sinergici, che verosimilmente si riflettono in un potenziamento dell’efficacia clinica nell’ambito del disturbo bipolare, condizione le cui diverse manifestazioni cliniche sembrano scaturire proprio da un processo sottostante di neurodegenerazione. Tale effetto sinergico potrebbe per di più consentire la riduzione della concentrazione di Litio, diminuendo il rischio dei gravi effetti collaterali e dei fenomeni di tossicità associati a quest’ultimo. A tal riguardo, valutando le analisi effettuate presso il laboratorio di farmacologica clinica e farmacogenetica di Pisa, si esplorerà la relazione fra assunzione combinata di Litio e Valproato e concentrazioni plasmatiche dei singoli farmaci, con l’intento primario di indagare se la combinazione farmacologica risulti associata a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche. I risultati di questa analisi rilevano effettivamente un’alta percentuale di concentrazioni plasmatiche sotto-range nel campione analizzato -percentuale alla cui determinazione, tuttavia, potrebbero concorrere diversi altri fattori, inclusa una generale tendenza dei clinici ad anteporre il contenimento degli effetti collaterali al raggiungimento della massima efficacia terapeutica, mantenendo i livelli plasmatici abbondantemente entro limiti di sicurezza. Verranno inoltre analizzati e discussi i dati ricavati dal campione totale di dosaggi di Litio e Valproato a prescindere dall’associazione, oltre alle concentrazioni rilevate dai dosaggi del farmaco antipsicotico Clozapina, le cui potenzialità per il trattamento del disturbo bipolare resistente verranno approfondite. Anche queste ultime rilevazioni evidenziano un’elevata frequenza di concentrazioni subterapeutiche, a fronte di una percentuale relativamente bassa di rilevazioni che ricadono nel range di riferimento terapeutico.
Oltre al comune impiego di associazioni farmacologiche (che potrebbe intuitivamente giustificare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei singoli farmaci), un altro fattore potenzialmente in grado di spiegare l’elevata percentuale di concentrazioni sotto-range all’interno del campione è la mancata – o comunque non integrale- aderenza terapeutica, ostacolo che si manifesta con una frequenza preoccupante nell’ambito del disturbo bipolare. Il TDM presenta un’utilità anche riguardo tale problematica, consentendo al clinico di identificare un’eventuale non-aderenza, distinguendola da una condizione di non-responsività al farmaco. Il mantenimento di un’aderenza terapeutica integrale rappresenta un obiettivo primario nella gestione del disturbo bipolare, dal momento che, una mancata aderenza è in grado di vanificare l’efficacia di qualsiasi terapia farmacologica. Per questo motivo, diversi programmi psicologici e strategie sono stati sviluppati con l’obiettivo specifico di migliorare l’aderenza terapeutica dei pazienti bipolari. La seguente tesi discuterà quindi anche le diverse opzioni non farmacologiche “evidence-based” in grado di sostenere e consolidare l’efficacia della terapia farmacologica nell’ambito del disturbo bipolare, nella direzione di un trattamento integrato. Uno strumento comune ai diversi approcci psicologici presi in considerazione è la psicoeducazione del paziente, volta a incrementare la conoscenza di quest’ultimo circa la propria condizione, insegnando inoltre abilità per gestire la propria condizione autonomamente. Inoltre, la comprensione e la graduale accettazione della natura cronica e recidivante del disturbo bipolare veicolata da un approccio psicoeducativo aiuta il paziente a comprendere l’imprescindibilità del trattamento farmacologico, incidendo positivamente sull’aderenza farmacologica. In questi termini, la psicoeducazione rappresenta un punto di contatto fra la terapia farmacologica e non-farmacologica, la cui integrazione nell’ambito del disturbo bipolare potrebbe fornire fondamenta più robuste per incrementare l’autoefficacia, ridurre sintomi e ricorrenze e migliorare il funzionamento generale e la qualità della vita del paziente.