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• sintesi di nuovi farmaci
• farmaci a nucleo triazolico
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Lo scopo della mia tesi di laurea è la progettazione e la sintesi di nuovi farmaci a nucleo triazolico come inibitori di Aurora chinasi, candidati farmaci per la cura del tumore tiroideo. Dal punto di vista istologico si possono individuare diversi tipi di cancro alla tiroide, che si distinguono in differenziati e indifferenziati. Tra i primi ci sono il carcinoma tiroideo Papillare (PTC), il carcinoma tiroideo follicolare (FTC) e il carcinoma a cellule di Hurthle, mentre i tumori indifferenziati più importanti sono il carcinoma tiroideo anaplastico (ATC) e il carcinoma tiroideo midollare (MTC). Fino ad oggi il trattamento per questi tumori prevede nella maggior parte dei casi una tiroidectomia totale o parziale con terapie aggiuntive come quella con iodio radioattivo o con levotiroxina, che causa una soppressione dei livelli di TSH. Questi trattamenti, oltre ad essere invasivi, hanno diversi svantaggi tra cui la possibilità di recidive e quindi si sono cercati nuovi metodi per la cura di questi tumori che coinvolgano nuovi target molecolari. Tra questi ci sono degli specifiche proteine chinasi tra cui dei recettori tirosin-chinasici e le aurora chinasi. I recettori tirosin-chinasici più importanti sono il RET (REarranged during Tranfection), il VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) e l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), che sono coinvolti in importanti processi come la proliferazione, la differenziazione e la migrazione delle cellule. Poiché è stato dimostrato che una mutazione o una sovraespressione di questi recettori può essere causa di vari tipi di cancro, tra cui quello tiroideo, sono stati progettati vari farmaci che agiscono inibendo questi target. Le Aurora chinasi invece sono enzimi importanti nel ciclo cellulare e ne esistono 3 tipologie A, B e C, sono proteine serina/treonina chinasi coinvolte in più processi mitotici come la regolazione del SAC (spindle assembly checkpoint), della funzione dei centrosomi e del citoscheletro, e della citocinesi. Una loro espressione anormale può portare al cancro, per questo anch’esse sono state scelte come possibili target per la cura del tumore tiroideo. In seguito ad uno studio di virtual screening è stata individuata una molecola a nucleo triazolico attiva sul recettore RET, DP01920. Questa molecola è stata dunque sintetizzata e testata su un panel di proteine chinasi dimostrando attività su VEGFR-1-2-3, PDGFR-β e Aurora chinasi, oltre che su RET. Successivamente tramite studi di docking è risultato che derivatizzando ulteriormente questa molecola si potrebbe potenziare l’attività proprio sulle Aurora chinasi. In particolar modo le modifiche che hanno portato a risultati migliori sono allungamenti della catena laterale in R2. Durante la mia tesi mi sono quindi occupato di mettere a punto una via sintetica per queste molecole che, una volta sintetizzate, saranno testate per valutarne l’attività su tutte queste proteine, tra cui le Aurora chinasi. Questi composti, qualora attivi, possono rappresentare un’importante serie di lead-compound sui quali apportare ulteriori modifiche per migliorarne l’efficacia.