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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-03252013-122105


Tipo di tesi
Tesi di laurea specialistica LC5
Autore
FRANCHI, ANDREA
URN
etd-03252013-122105
Titolo
Sintesi di pirimidochinazoline anilino-sostituite quali potenziali inibitori del VEGFR-2.
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Relatori
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
correlatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • Tirosina chinasi
  • VEGFR
  • Inibitori VEGFR
  • pirimidochinazoline
Data inizio appello
17/04/2013
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
17/04/2053
Riassunto
Le proteine chinasi catalizzano la reazione di fosforilazione trasferendo il gruppo fosfato in posizione γ dell’ATP, che fa da donatore, ad un gruppo ossidrilico di un amminoacido che fa da accettore. Esse in condizioni normali svolgono un ruolo cruciale nei processi biochimici mediando la maggior parte delle vie di trasduzione del segnale dall’esterno all’interno della cellula e, pertanto, sono coinvolte in molti eventi cellulari quali la crescita, il metabolismo, la differenziazione e l’apoptosi. Data la vasta gamma di processi in cui sono implicate, un alterazione del loro normale funzionamento porta all’insorgenza di numerose patologie, tra le quali il cancro. La proliferazione incontrollata è alla base del processo tumorale e può infatti essere determinata da una mutazione, ereditaria o acquisita nel tempo, dei geni codificanti per le proteine chinasi. I risultati di terapie dirette individualmente contro specifiche proteine tirosina chinasi sono stati clinicamente monitorati negli ultimi anni in una serie di tumori solidi. I primi inibitori di chinasi mostravano una scarsa selettività ma negli ultimi anni la tendenza è stata quella di ottenere inibitori sempre più selettivi nel tentativo di minimizzare il rischio di effetti collaterali. Dallo studio delle basi molecolari del processo angiogenico è emerso che la via del Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGF) rappresenta uno dei più importanti modulatori positivi di tale meccanismo fisiologico. I membri della famiglia VEGF hanno sovrapposte capacità di interagire con una serie di recettori tirosina chinasi: VEGFR-1 e VEGFR-2 (KDR), che sono prevalentemente espressi nelle cellule endoteliali e coinvolti principalmente nell’angiogenesi ed il VEGFR-3, che è presente nei vasi linfatici e sembra regolare quindi la linfoangiogenesi. La dimostrazione che l’espressione del VEGF e dei relativi recettori è correlata al grado di vascolarizzazione di svariati tumori sperimentali e clinici, ha portato alla progettazione e allo sviluppo di agenti che bersagliano il pathway del VEGF: a partire dagli anticorpi monoclonali anti-VEGF, come il bevacizumab, alle piccole molecole ATP-competitive inibitrici del VEGFR, compresi composti eterociclici appartenenti a svariate classi. All’interno della classe delle pirimidine, le molecole con una funzione anilinica inserita sul sistema pirimidinico hanno rivelato effetti anti-angiogenici notevoli, e per tale motivo sono stati utilizzati come composti lead per la progettazione di nuovi inibitori competitivi del VEGFR-2. In questo contesto, il mio lavoro di tesi ha riguardato la sintesi di nuovi sistemi polieterociclici, caratterizzati da una anilina inserita in un’appropriata posizione dello scaffold pirimido chinazolinico. La progettazione delle strutture sintetizzate è stata sviluppata in seguito ai risultati di molecular docking effettuati su composti analoghi di tipo benzotiopirano- e piridotiopirano-pirimidinico recentemente sintetizzati presso il laboratorio dove ho svolto la mia tesi sperimentale.
La valutazione dell’attività antiproliferativa dei nuovi composti sintetizzati sarà effettuata in collaborazione con l’Università di Padova, e sarà condotta in vitro su varie linee cellulari: HeLa (adenocarcinoma della cervice uterina), A-431 (carcinoma squamoso), MSTO-211H (mesotelioma bifasico) e cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Allo scopo di indagare il meccanismo d’azione responsabile dell’eventuale effetto antiproliferativo, sarà valutata la capacità dei composti di inibire l’attività tirosina chinasica del KDR per mezzo di un saggio effettuato su enzimi ricombinanti umani.
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