• malattie neurodegenerative
• litio
• GSK-3
• disturbo bipolare

Il litio è un elemento chimico indicato nella tavola periodica con il simbolo Li e avente numero atomico uguale a 3. Appartiene al gruppo dei metalli alcalini e in quanto tale presenta una notevole reattività nei confronti dell’acqua e dell’aria, seppur minore rispetto agli altri membri del suo gruppo.Il primo utilizzo sperimentale del litio a scopo terapeutico risale al 1859 ad opera del medico inglese Alfred Baring Garrod, il quale lo utilizzò nel trattamento della gotta.La svolta che fece da apripista alla terapia psichiatrica moderna arrivò nel 1949, un secolo dopo, quando il medico australiano John Cade, pubblicò sul Medical Journal of Australia uno studio sull'efficacia del litio nel trattamento di pazienti maniacali.Sebbene nel corso degli anni si siano sviluppati numerosi farmaci proposti come alternativa terapeutica, il litio, è ancora considerato un farmaco di prima scelta nel trattamento del disturbo bipolare. La sua efficacia è stata dimostrata sia negli episodi maniacali che in quelli depressivi, così come la sua capacità di ridurre la comparsa di ricadute e di minimizzare il rischio di comportamenti suicidari. L’utilizzo clinico del litio, limitato a dosaggi terapeutici, è ritenuto sicuro, sebbene presenti uno stretto margine terapeutico e noti effetti avversi, che hanno spesso indotto la prescrizione di altri farmaci, in particolare anticonvulsivanti, come l’acido valproico. I maggiori effetti collaterali, soprattutto a livello renale e tiroideo, si sviluppano in seguito ad esposizioni prolungate a livelli sierici superiori da a 1,5 mEq /L litio. Pertanto, il regolare monitoraggio delle concentrazioni sieriche è essenziale, in particolare nei pazienti anziani o con clearance ridotta, mentre la terapia dovrebbe essere evitata nel primo trimestre di gravidanza per i suoi potenziali effetti teratogeni, al fine di garantire un'efficacia clinica ottimale e minime reazioni avverse. Numerosi studi fisiopatologici, basati su risultati di neuroimaging, hanno associato il disturbo bipolare ad anomalie morfologiche del cervello, tra cui la presenza di zone a ridotta densità cellulare e una riduzione del volume dell’ippocampo e dell’amigdala. Alla base di queste alterazioni strutturali, è stata proposta l’iperattività di GSK-3, un enzima che presenta più di 100 substrati e che controlla numerose vie di trasduzione del segnale. Il litio infatti, oltre ad agire sul trasporto ionico, sulla modulazione della neurotrasmissione e sul ciclo dei fosfoinositidi, esplica la sua azione alterando l’espressione genica, grazie all’inibizione di GSK-3. La capacità del litio di invertire la neurodegenerazione riscontrata nei pazienti bipolari, ha concentrato l’attenzione sui possibili effetti neuroprotettivi del farmaco. A questo proposito, il litio ha dimostrato di ridurre neurotossine come il glutammato, di innescare la down-regulation delle vie apoptotiche mediate da JNK/p38, Cdk5/p25 e p53/Bax, di incrementare fattori neurotrofici come BDNF, Bcl-2, VEGF e di indurre la neurogenesi e l’autofagia. L’attivazione di questi percorsi neurotrofici, nei soggetti bipolari, è stata evidenziata dall’aumento dei livelli del marker di funzionalità neuronale NAA e dall’aumento del volume e della densità della materia grigia, la quale si è dimostrata maggiore anche rispetto ai soggetti sani di età corrispondente. Prove a sostegno delle proprietà neuroprotettive del litio, sono emerse anche da test condotti su patologie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia di Hungtinton, la SLA, la sclerosi multipla e le ischemie cerebrali.Sebbene numerosi studi hanno portato a riscontri positivi, altri non hanno prodotto alcuna risposta al trattamento. Lo scopo della tesi è evidenziarei risultati incoraggianti finora raggiunti e alla luce di questi suggerire la necessità di ulteriori ricerche, al fine di risolvere le discrepanze dei risultati ottenuti,sfruttando così al massimo il potenziale terapeutico del litio e aprendo la strada allo sviluppo di altri possibili inibitori di GSK-3.