• steatosi epatica
• recettore TRbeta
• ormone tiroideo
• tiromimetici

Unitamente alla diffusione di uno stile di vita sedentario e abitudini alimentari scorrette, nell’ultimo decennio si è assistito a un aumento significativo di patologie a carico del fegato, prima tra tutte la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), un importante quadro clinico caratterizzato da un ampio spettro istologico che va da una forma relativamente benigna di steatosi (NAFL) fino alla steatoepatite non alcolica (NASH). Ad oggi, circa il 20-35% della popolazione adulta dei Paesi occidentali è colpita da NAFLD e la sua prevalenza aumenta nei soggetti affetti da diabete di tipo 2, al quale è associato inoltre un maggior rischio nella progressione della NAFLD verso i suoi stadi istologici più avanzati. Inoltre, è evidente l’esistenza di un legame tra questa patologia e lo sviluppo di nefro- e cardiopatie croniche.
L’insorgenza della steatosi e steatoepatite può essere attribuita a disfunzionalità nella via di segnalazione degli ormoni tiroidei, in particolare dell’ormone tiroxina (T4) e del suo metabolita triiodotironina (T3). Tali ormoni sono coinvolti infatti nella regolazione di vari processi fisiologici, tra cui la lipolisi e la lipogenesi, e una loro alterazione può portare ad un accumulo di lipidi intraepatocitari. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione diretta tra bassi livelli di ormoni tiroidei nel siero e sviluppo di NAFLD. Inoltre, è probabile che elevati livelli di TSH promuovano l’insorgenza di NAFLD stimolando il processo di lipogenesi nel fegato.
Sulla base di queste osservazioni, una delle prime strategie terapeutiche proposte per la terapia di NAFLD è stata quella di impiegare gli ormoni tiroidei (TH). La somministrazione di T3 esogeno in ratti affetti da steatoepatite indotta aveva infatti mostrato incoraggianti risultati nella riduzione del contenuto di grassi epatici, grazie alla stimolazione della β-ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e perossisomiali e alla riduzione dell’espressione della proteina L-FABP responsabile del legame degli acidi grassi nel fegato. Tuttavia, alla somministrazione sistemica di T3 è associata anche l’insorgenza di gravi effetti collaterali a carico di cuore, ossa e muscoli: elevati livelli di T3 possono indurre tireotossicosi, caratterizzata da tachicardia e aritmia, perdita del tono muscolare, ridotta mineralizzazione ossea e alterazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale.
Gli effetti attribuiti a T3 sono mediati dai recettori degli ormoni tiroidei (TR), recettori nucleari presenti nell’organismo in due isoforme: α e β. Esse differiscono per un singolo residuo amminoacidico a livello del sito di legame (Asn331 per TRβ e Ser277 per TRα),
residuo importante per l’interazione con la funzione acida dell’ormone. Le due isoforme sono largamente distribuite in tutto l’organismo; l’isoforma α, espressa prevalentemente nel cuore e nelle ossa, è responsabile degli effetti cronotropo positivo e di ipertrofismo cardiaco, mentre l’isoforma β, predominante nel fegato, modula l’abbassamento del colesterolo e dei lipidi e l’azione TSH-inibitrice di T3.
Dal momento che gli effetti dannosi sopraelencati ostacolano il potenziale impiego terapeutico di T3, negli ultimi anni la ricerca si è focalizzata sullo sviluppo di nuovi analoghi strutturali di questa molecola capaci di superare gli effetti indesiderati associati. Pertanto, considerando che la maggior parte degli effetti terapeutici di T3 nel fegato è dovuta all’attivazione dei recettori β e che l’attivazione dei recettori α extraepatici porta ad un’alterazione delle funzioni cardiovascolari, sono stati sviluppati nuovi tiromimetici capaci di modulare selettivamente l’isoforma β.
I nuovi tiromimetici TRβ selettivi si sono dimostrati potenzialmente utili anche nel trattamento dell’ipercolesterolemia in alternativa alle statine che, nonostante la comprovata efficacia nel ridurre il colesterolo LDL, sono poco tollerate dai pazienti. Inoltre, molti di questi composti sottoposti a test clinici di fase II, hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre i livelli di LDL colesterolo e trigliceridi in pazienti ipercolesterolemici. Tuttavia, la maggior parte dei tiromimetici in fase clinica sono stati ritirati per i numerosi effetti collaterali a livello metabolico e i danni alle cartilagini ossee.
Nei laboratori in cui ho svolto la mia tesi di laurea, erano stati precedentemente sintetizzati nuovi TR β altamente selettivi, alcuni dei quali si sono dimostrati capaci di ridurre in vitro l’accumulo lipidico intraepatico stimolando la lipolisi, con una potenza paragonabile a quella dell’ormone T3. Su queste basi, con lo scopo di ampliare il numero di ligandi selettivi per il recettore β e approfondire gli studi SAR dei derivati precedentemente sintetizzati, nel laboratorio in cui ho svolto questa tesi di laurea mi sono occupata della sintesi di nuovi tiromimetici strutturalmente analoghi a T3.
Le modifiche apportate, così come la descrizione della strategia sintetica seguita e la caratterizzazione di prodotti finali e intermedi saranno oggetto di questa tesi di laurea.